GITRL/TNFSF18：癌癥免疫治療的新靶點與新希望
日期：2025-03-27 14:37:40
CAR-T細(xì)胞療法在治療血液惡性腫瘤方面取得了顯著成效，但在實體瘤治療中，由于腫瘤免疫抑制微環(huán)境的影響，CAR-T細(xì)胞的增殖、持久性和殺傷功能受到限制，導(dǎo)致治療效果不理想。GITR及其配體GITRL作為與T細(xì)胞功能調(diào)節(jié)密切相關(guān)的新型共刺激分子，能夠增強T細(xì)胞的存活、增殖和分化，抑制調(diào)節(jié)性T細(xì)胞的活性，從而提升CAR-T細(xì)胞療法在實體腫瘤中的治療效果。近期，華東師范大學(xué)杜冰團(tuán)隊的研究發(fā)現(xiàn)，過表達(dá)GITRL的CAR-T細(xì)胞能夠顯著增強對實體腫瘤的治療效果，為CAR-T細(xì)胞療法在實體瘤治療中的應(yīng)用提供了新的思路和策略，該研究于2025年1月24日發(fā)表在Molecular Therapy上 [1]。
GITRL（糖皮質(zhì)激素誘導(dǎo)的腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白配體）即TNFSF18（腫瘤壞死因子超家族成員18），屬于腫瘤壞死因子超家族（TNFSF），在免疫調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)生以及多種疾病進(jìn)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。本文總結(jié)了TNFSF18的生物學(xué)特性、作用機(jī)制、相關(guān)信號通路及其在多種疾病中的研究進(jìn)展，重點闡述了TNFSF18在惡性胸膜間皮瘤、非小細(xì)胞肺癌等疾病中的作用機(jī)制及藥物研發(fā)進(jìn)展，旨在為TNFSF18相關(guān)研究提供全面的參考。
1. TNFSF18的作用機(jī)制
TNFSF18基因定位于人類染色體1p36.13，編碼的蛋白主要表達(dá)于抗原呈遞細(xì)胞（APCs）表面，在免疫系統(tǒng)中發(fā)揮重要作用。TNFSF18與其受體GITR（glucocorticoid-induced TNFR-related protein）結(jié)合，能夠調(diào)節(jié)T細(xì)胞的活化、增殖和存活，在免疫應(yīng)答和免疫耐受中扮演關(guān)鍵角色，被稱為常見的免疫檢查點基因 [2]。此外，TNFSF18在多種細(xì)胞類型中均有表達(dá)，包括樹突狀細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、T細(xì)胞等，并參與調(diào)節(jié)免疫反應(yīng)、炎癥反應(yīng)以及腫瘤免疫微環(huán)境的形成。
TNFSF18主要通過與GITR的相互作用發(fā)揮其生物學(xué)功能。在免疫系統(tǒng)中，TNFSF18-GITR信號通路能夠促進(jìn)T細(xì)胞的活化和增殖，增強免疫應(yīng)答。在腫瘤微環(huán)境中，該信號通路的激活有助于腫瘤細(xì)胞逃避機(jī)體的免疫監(jiān)視，促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。研究表明，TNFSF18在多種腫瘤細(xì)胞表面高表達(dá)，其通過與GITR結(jié)合，調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞與免疫細(xì)胞之間的相互作用，影響腫瘤的免疫逃逸和耐藥性。此外，TNFSF18還能夠促進(jìn)腫瘤血管生成，為腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移提供支持。
2. 相關(guān)信號通路
TNFSF18參與的信號通路主要包括NF-κB信號通路、MAPK信號通路以及PI3K/AKT信號通路等。TNFSF18與GITR結(jié)合后，激活NF-κB信號通路，促進(jìn)炎癥因子和免疫相關(guān)基因的表達(dá)，增強免疫應(yīng)答。同時，TNFSF18-GITR信號也能夠激活MAPK信號通路，調(diào)節(jié)細(xì)胞的增殖、分化和存活。此外，PI3K/AKT信號通路的激活與TNFSF18介導(dǎo)的細(xì)胞存活和抗凋亡作用密切相關(guān)，該信號通路的異常激活在多種腫瘤中發(fā)揮重要作用 [3]。
3. 相關(guān)疾病
3.1 惡性胸膜間皮瘤（MPM）
TNFSF18在惡性胸膜間皮瘤中高表達(dá)，與腫瘤的進(jìn)展和不良預(yù)后相關(guān)。研究表明，TNFSF18通過促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖、遷移和侵襲，以及調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞，促進(jìn)腫瘤的生長和轉(zhuǎn)移。此外，TNFSF18還與惡性胸膜間皮瘤的耐藥性相關(guān)，阻斷TNFSF18-GITR信號通路可能成為治療惡性胸膜間皮瘤的新策略 [4]。
3.2 非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）
在非小細(xì)胞肺癌中，TNFSF18的表達(dá)水平與患者的預(yù)后密切相關(guān)。研究表明，TNFSF18通過激活下游信號通路，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的增殖和存活，增強腫瘤的侵襲性和轉(zhuǎn)移能力。此外，TNFSF18還能夠調(diào)節(jié)腫瘤微環(huán)境中的免疫細(xì)胞，影響免疫治療的效果。針對TNFSF18的免疫治療策略可能有助于提高非小細(xì)胞肺癌患者的生存率和生活質(zhì)量 [5]。
3.3 自身免疫疾病
TNFSF18在多種自身免疫疾病中發(fā)揮重要作用，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡等。在類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎中，TNFSF18能夠促進(jìn)滑膜細(xì)胞的增殖和炎癥因子的產(chǎn)生，加重關(guān)節(jié)炎癥和損傷 [6]。在系統(tǒng)性紅斑狼瘡中，TNFSF18通過調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞的功能，促進(jìn)自身反應(yīng)性T細(xì)胞和B細(xì)胞的活化，導(dǎo)致自身抗體的產(chǎn)生和組織損傷。
3.4 其他疾病
TNFSF18還與多種其他疾病相關(guān)，如炎癥性腸病、多發(fā)性硬化癥等。在炎癥性腸病中，TNFSF18的表達(dá)水平升高，與腸道炎癥的嚴(yán)重程度相關(guān)。在多發(fā)性硬化癥中，TNFSF18通過調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的免疫細(xì)胞，參與疾病的發(fā)病機(jī)制 [7]。
4. 藥物研發(fā)進(jìn)展
針對TNFSF18的藥物研發(fā)主要集中在開發(fā)TNFSF18的抑制劑/調(diào)節(jié)劑和單克隆抗體等方面。研究表明，使用抗TNFSF18單克隆抗體能夠有效阻斷TNFSF18-GITR信號通路，抑制腫瘤細(xì)胞的生長和存活，增強機(jī)體的抗腫瘤免疫反應(yīng)。此外，一些小分子抑制劑也顯示出對TNFSF18的抑制作用，可能成為潛在的抗腫瘤藥物。杜冰團(tuán)隊的研究結(jié)果更為GITRL在CAR-T細(xì)胞治療上的應(yīng)用提供了新的思路。
5. 相關(guān)產(chǎn)品推薦
TNFSF18作為一種重要的腫瘤壞死因子超家族成員，在免疫調(diào)節(jié)、腫瘤發(fā)生以及多種疾病進(jìn)程中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。深入研究TNFSF18的作用機(jī)制和相關(guān)信號通路，有助于開發(fā)針對TNFSF18的新型治療策略和藥物，為多種疾病的治療提供新的思路和方法。華美生物重磅推出高活性的TNFSF18蛋白產(chǎn)品，并提供TNFSF18抗體及ELISA試劑盒產(chǎn)品，助力您在TNFSF18機(jī)制方面的研究或其潛在臨床價值的探索。
● TNFSF18/GITRL重組蛋白
Purity ≥ 95% validated by SDS-PAGE
Activity Measured by its binding ability in a functional ELISA. Immobilized TNFRSF18 at 2 μg/ml can bind TNFSF18 (CSB-MP891791HU), the EC50 is 2.565 to 2.940 ng/ml.
Human TNFRSF18 protein hFc tag (CSB-MP896537HU) captured on COOH chip can bind Human TNFSF18 protein hFc and Flag tag (CSB-MP891791HU) with an affinity constant of 38.5 nM as detected by LSPR Assay.
● TNFSF18/GITRL抗體
TNFSF18 Antibody (CSB-PA891791ESR1HU)
Immunohistochemistry of paraffin-embedded human small intestine tissue using CSB-PA891791ESR1HU at dilution of 1:100
Immunohistochemistry of paraffin-embedded human liver tissue using CSB-PA891791ESR1HU at dilution of 1:100
參考文獻(xiàn)：
[1] Qin J;Du B, et al. GITRL enhances cytotoxicity and persistence of CAR-T cells in cancer therapy. Mol Ther. 2025.
[2] Kim K, Song JE, Joo JB, et al. Genome-wide association study of mammary gland tumors in Maltese dogs. Front Vet Sci. 2023;10:1255981.
[3] Hervás-Corpión I, Navarro-Calvo J, Martín-Climent P, et al. Defining a correlative transcriptional signature associated with bulk histone H3 acetylation levels in adult glioblastomas. Cells. 2023;12(3):374.
[4] Wu L, Dell'anno I, Lapidot M, et al. Progress of malignant mesothelioma research in basic science: A review of the 14th international conference of the international mesothelioma interest group (iMig2018). Lung Cancer. 2019;138:138-145.
[5] Chen B, Yang M, Xu Y, et al. Immune-related genes and gene sets for predicting the response to anti-programmed death 1 therapy in patients with primary or metastatic non-small cell lung cancer. Oncol Lett. 2021;22(2):540.
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