【第38期】前沿靶點速遞：每周醫(yī)學(xué)研究精選
日期：2025-05-07 13:30:49
01.靶點：TENT5A
應(yīng)用：傳染病疫苗開發(fā)（如COVID-19、瘧疾）和實體瘤免疫治療（如肝癌、黑色素瘤）
來源：Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines.Nature,2025 Apr 16
02.靶點：NRXN1
應(yīng)用：?肝細(xì)胞癌
來源：Phenotypic complexities of rare heterozygous neurexin-1 deletions.Nature,2025 Apr 09
2025年4月9日，西奈山的伊坎醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊在《Nature》發(fā)表文章，揭示了NRXN1雜合缺失引發(fā)的剪接異常和細(xì)胞類型特異性突觸功能障礙。研究表明，NRXN1+/− 神經(jīng)元中，5′-Del主要減少α外顯子表達(dá)及β→α剪接，導(dǎo)致功能喪失；3′-Del則引發(fā)突變亞型及異常剪接連接，引發(fā)獲得性功能變化。研究還發(fā)現(xiàn)，NRXN1在調(diào)控神經(jīng)“興奮-抑制”平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。通過shRNA和ASO手段驗證了這些異?？杀荒孓D(zhuǎn)，為相關(guān)精神疾病的精準(zhǔn)治療提供了新的靶點和思路。
03.靶點：MGAT1
應(yīng)用：三陰性乳腺癌（TNBC）
來源：MGAT1-Guided Complex N-Glycans on CD73 Regulate Immune Evasion in Triple-Negative Breast Cancer.Nat Commun,2025 Apr 15
美國埃默里大學(xué)萬勇教授團(tuán)隊在《Nature Communications》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)糖基轉(zhuǎn)移酶MGAT1在乳腺癌中異常高表達(dá)，通過N-糖基化調(diào)控CD73的表面表達(dá)和功能活性，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸能力。研究團(tuán)隊開發(fā)的小分子抑制劑W-GTF01可抑制MGAT1活性，降低CD73表達(dá)，打破腫瘤微環(huán)境免疫抑制，增強(qiáng)腫瘤對PD-L1抑制劑的敏感性，為克服治療耐藥性提供了新策略，有望改善免疫治療效果并拓展至其他癌癥類型。
04.靶點：COMMD3
應(yīng)用：帕金森?。≒D）與路易體癡呆（DLB）?
來源：Commander complex regulates lysosomal function and is implicated in Parkinson's disease risk.Science,2025 04 11
《Science》雜志發(fā)表研究，揭示COMMD3基因及Commander復(fù)合體在帕金森病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。COMMD3缺失會擾亂溶酶體酶運輸，降低其降解效率，還導(dǎo)致溶酶體蛋白錯誤釋放，影響prosaposin和progranulin處理，加劇溶酶體功能障礙。攜帶COMMD3相關(guān)突變的人群帕金森病風(fēng)險增加。該研究為帕金森病治療提供了新靶點。
05.靶點：IGF2BP2
應(yīng)用：胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）
來源：Stromal Stiffness-Regulated IGF2BP2 in Pancreatic Cancer Drives Immune Evasion via Sphingomyelin Metabolism.Gastroenterology,2025 Mar 28
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院虞先濬/施思團(tuán)隊在《胃腸病學(xué)》發(fā)表研究成果，發(fā)現(xiàn)胰腺癌中IGF2BP2蛋白通過增強(qiáng)PD-L1在癌細(xì)胞質(zhì)膜的富集，驅(qū)動免疫逃逸，導(dǎo)致免疫治療失敗。抑制IGF2BP2可促進(jìn)癌細(xì)胞對免疫治療的敏感度，有望成為胰腺癌免疫治療的潛在靶點。研究還定義了“ISH”胰腺癌亞型，提示需及時篩查該類患者以實現(xiàn)精準(zhǔn)治療。
06.靶點：Galectin-13（LGALS13）
應(yīng)用：三陰性乳腺癌、胰腺癌、肝癌等?
來源：Galectin-13 reduces membrane localization of SLC7A11 for ferroptosis propagation.Nat Chem Biol,2025 Apr 17
中山大學(xué)朱孝峰/鄧蓉團(tuán)隊在《Nature Chemical Biology》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)Galectin-13是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡傳播的關(guān)鍵因子。鐵死亡細(xì)胞分泌的Galectin-13與鄰近細(xì)胞CD44結(jié)合，削弱SLC7A11質(zhì)膜定位，增強(qiáng)鄰近細(xì)胞鐵死亡敏感性。團(tuán)隊還開發(fā)了Galectin-13模擬肽，可促進(jìn)鐵死亡傳播，增強(qiáng)腫瘤治療療效。
07.靶點：HINT1
應(yīng)用：主動脈瘤
來源：HINT1 Aggravates Aortic Aneurysm by Targeting ITGA6/FAK Axis in Vascular Smooth Muscle Cells.J Clin Invest,2025 Apr 08
季勇教授團(tuán)隊在《The Journal of Clinical Investigation》發(fā)表研究，首次揭示HINT1通過ITGA6/FAK軸調(diào)控平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)主動脈瘤發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)FAK抑制劑地法替尼可有效干預(yù)主動脈瘤進(jìn)程，為主動脈瘤的臨床防治提供了新的分子靶點和治療策略。
08.靶點：TYW2 (TRMT12)
應(yīng)用：黑色素瘤及低TMB實體瘤
來源：Translation dysregulation in cancer as a source for targetable antigens.Cancer Cell,2025 Mar 21
文章主要介紹了一種新的癌癥免疫治療策略，該策略關(guān)注于癌細(xì)胞中翻譯過程的失調(diào)所產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)片段作為潛在抗原來源。以色列魏茲曼科學(xué)研究所的Yardena Samuels團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)，敲除tRNA修飾酶TYW2會導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞翻譯保真度下降，產(chǎn)生異常肽段，這些肽段可被MHC分子呈遞并激活T細(xì)胞免疫反應(yīng)。研究表明，TYW2缺失的腫瘤細(xì)胞對免疫檢查點阻斷療法更敏感，且TYW2表達(dá)水平可預(yù)測患者對治療的反應(yīng)。這項研究為個性化免疫治療提供了新的思路。
09.靶點：TIM3 (HAVCR2)
應(yīng)用：阿爾茨海默?。ˋD）?
來源：Immune checkpointTIM-3 regulates microglia and Alzheinner's disease.Nature,2025 Apr 09
2025年4月9日，Brigham and Women’s Hospital科學(xué)家團(tuán)隊在《Nature》發(fā)表成果，揭示TIM-3在小膠質(zhì)細(xì)胞中的作用，并將其確定為阿爾茨海默病治療靶點。TIM-3由TGFβ信號誘導(dǎo)表達(dá)，與SMAD2和TGFBR2相互作用增強(qiáng)TGFβ信號，維持小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。敲除小膠質(zhì)細(xì)胞中Havcr2基因可增強(qiáng)其吞噬能力，改善阿爾茨海默病小鼠模型認(rèn)知損傷并減輕β-淀粉樣蛋白病理，同時使促吞噬和抗炎基因表達(dá)增加，促炎基因表達(dá)減少，強(qiáng)調(diào)靶向小膠質(zhì)細(xì)胞TIM-3治療阿爾茨海默病的潛力。該研究為阿爾茨海默病干預(yù)提供了新希望，且鑒于TIM-3在癌癥免疫治療中的成功應(yīng)用，其在阿爾茨海默病治療中也備受期待。
10.靶點：SEC24
應(yīng)用：轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的免疫治療
來源：Genomic mediators of acquired resistance to immunotherapy in metastatic melanoma.Cancer Cell,2025 Feb 10
來自哈佛醫(yī)學(xué)院的Rizwan Haq和Eliezer Van Allen團(tuán)隊在Cancer Cell雜志上發(fā)表的文章指出，免疫檢查點抑制劑在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療中雖有成效，但多數(shù)患者會產(chǎn)生耐藥性。哈佛醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊在《Cancer Cell》發(fā)表研究，通過對25名患者樣本分析，發(fā)現(xiàn)SEC24C/D基因突變與免疫治療耐藥相關(guān)。這些突變會抑制STING信號通路，減少I型干擾素和CXCL10表達(dá)，降低抗原呈遞和T細(xì)胞激活。研究為克服耐藥性提供了新策略。
產(chǎn)品推薦
參考文獻(xiàn)
[1]Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines.Nature,2025 Apr 16
應(yīng)用：傳染病疫苗開發(fā)（如COVID-19、瘧疾）和實體瘤免疫治療（如肝癌、黑色素瘤）
來源：Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines.Nature,2025 Apr 16
圖源：10.1038/s41586-025-08842-1
《Nature》雜志發(fā)表的研究揭示了mRNA疫苗效力的關(guān)鍵蛋白TENT5A，其通過再腺苷酸化作用顯著增強(qiáng)mRNA疫苗的穩(wěn)定性和免疫效力，為mRNA疫苗的優(yōu)化提供了新思路，也為該技術(shù)在其他疾病治療中的應(yīng)用奠定了基礎(chǔ)。研究發(fā)現(xiàn)，mRNA-1273的poly(A)尾在巨噬細(xì)胞中會經(jīng)歷快速降解，但會被TENT5A蛋白重新腺苷酸化，延長其長度并增強(qiáng)穩(wěn)定性，這種現(xiàn)象與疫苗的免疫效力密切相關(guān)，而BNT162b2的再腺苷酸化效率則較低。此外，TENT5A在疫苗注射部位巨噬細(xì)胞中的表達(dá)顯著上調(diào)，表明其在疫苗誘導(dǎo)的免疫反應(yīng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用。研究人員通過體外實驗和小鼠模型實驗，進(jìn)一步證實了TENT5A在增強(qiáng)疫苗免疫效力中的關(guān)鍵作用。02.靶點：NRXN1
應(yīng)用：?肝細(xì)胞癌
來源：Phenotypic complexities of rare heterozygous neurexin-1 deletions.Nature,2025 Apr 09
圖源：10.1038/s41586-025-08864-9
2025年4月9日，西奈山的伊坎醫(yī)學(xué)院研究團(tuán)隊在《Nature》發(fā)表文章，揭示了NRXN1雜合缺失引發(fā)的剪接異常和細(xì)胞類型特異性突觸功能障礙。研究表明，NRXN1+/− 神經(jīng)元中，5′-Del主要減少α外顯子表達(dá)及β→α剪接，導(dǎo)致功能喪失；3′-Del則引發(fā)突變亞型及異常剪接連接，引發(fā)獲得性功能變化。研究還發(fā)現(xiàn)，NRXN1在調(diào)控神經(jīng)“興奮-抑制”平衡中發(fā)揮關(guān)鍵作用。通過shRNA和ASO手段驗證了這些異?？杀荒孓D(zhuǎn)，為相關(guān)精神疾病的精準(zhǔn)治療提供了新的靶點和思路。
03.靶點：MGAT1
應(yīng)用：三陰性乳腺癌（TNBC）
來源：MGAT1-Guided Complex N-Glycans on CD73 Regulate Immune Evasion in Triple-Negative Breast Cancer.Nat Commun,2025 Apr 15
圖源：10.1038/s41467-025-58524-9
美國埃默里大學(xué)萬勇教授團(tuán)隊在《Nature Communications》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)糖基轉(zhuǎn)移酶MGAT1在乳腺癌中異常高表達(dá)，通過N-糖基化調(diào)控CD73的表面表達(dá)和功能活性，增強(qiáng)腫瘤細(xì)胞免疫逃逸能力。研究團(tuán)隊開發(fā)的小分子抑制劑W-GTF01可抑制MGAT1活性，降低CD73表達(dá)，打破腫瘤微環(huán)境免疫抑制，增強(qiáng)腫瘤對PD-L1抑制劑的敏感性，為克服治療耐藥性提供了新策略，有望改善免疫治療效果并拓展至其他癌癥類型。
04.靶點：COMMD3
應(yīng)用：帕金森?。≒D）與路易體癡呆（DLB）?
來源：Commander complex regulates lysosomal function and is implicated in Parkinson's disease risk.Science,2025 04 11
圖源：10.1126/science.adq6650
《Science》雜志發(fā)表研究，揭示COMMD3基因及Commander復(fù)合體在帕金森病中發(fā)揮關(guān)鍵作用。COMMD3缺失會擾亂溶酶體酶運輸，降低其降解效率，還導(dǎo)致溶酶體蛋白錯誤釋放，影響prosaposin和progranulin處理，加劇溶酶體功能障礙。攜帶COMMD3相關(guān)突變的人群帕金森病風(fēng)險增加。該研究為帕金森病治療提供了新靶點。
05.靶點：IGF2BP2
應(yīng)用：胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）
來源：Stromal Stiffness-Regulated IGF2BP2 in Pancreatic Cancer Drives Immune Evasion via Sphingomyelin Metabolism.Gastroenterology,2025 Mar 28
圖源：10.1053/j.gastro.2025.03.019
復(fù)旦大學(xué)附屬腫瘤醫(yī)院虞先濬/施思團(tuán)隊在《胃腸病學(xué)》發(fā)表研究成果，發(fā)現(xiàn)胰腺癌中IGF2BP2蛋白通過增強(qiáng)PD-L1在癌細(xì)胞質(zhì)膜的富集，驅(qū)動免疫逃逸，導(dǎo)致免疫治療失敗。抑制IGF2BP2可促進(jìn)癌細(xì)胞對免疫治療的敏感度，有望成為胰腺癌免疫治療的潛在靶點。研究還定義了“ISH”胰腺癌亞型，提示需及時篩查該類患者以實現(xiàn)精準(zhǔn)治療。
06.靶點：Galectin-13（LGALS13）
應(yīng)用：三陰性乳腺癌、胰腺癌、肝癌等?
來源：Galectin-13 reduces membrane localization of SLC7A11 for ferroptosis propagation.Nat Chem Biol,2025 Apr 17
圖源：10.1038/s41589-025-01888-2
中山大學(xué)朱孝峰/鄧蓉團(tuán)隊在《Nature Chemical Biology》發(fā)表研究，發(fā)現(xiàn)Galectin-13是介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞鐵死亡傳播的關(guān)鍵因子。鐵死亡細(xì)胞分泌的Galectin-13與鄰近細(xì)胞CD44結(jié)合，削弱SLC7A11質(zhì)膜定位，增強(qiáng)鄰近細(xì)胞鐵死亡敏感性。團(tuán)隊還開發(fā)了Galectin-13模擬肽，可促進(jìn)鐵死亡傳播，增強(qiáng)腫瘤治療療效。
07.靶點：HINT1
應(yīng)用：主動脈瘤
來源：HINT1 Aggravates Aortic Aneurysm by Targeting ITGA6/FAK Axis in Vascular Smooth Muscle Cells.J Clin Invest,2025 Apr 08
圖源：10.1172/JCI186628
季勇教授團(tuán)隊在《The Journal of Clinical Investigation》發(fā)表研究，首次揭示HINT1通過ITGA6/FAK軸調(diào)控平滑肌細(xì)胞表型轉(zhuǎn)化，促進(jìn)主動脈瘤發(fā)展。研究發(fā)現(xiàn)FAK抑制劑地法替尼可有效干預(yù)主動脈瘤進(jìn)程，為主動脈瘤的臨床防治提供了新的分子靶點和治療策略。
08.靶點：TYW2 (TRMT12)
應(yīng)用：黑色素瘤及低TMB實體瘤
來源：Translation dysregulation in cancer as a source for targetable antigens.Cancer Cell,2025 Mar 21
圖源：10.1016/j.ccell.2025.03.003
文章主要介紹了一種新的癌癥免疫治療策略，該策略關(guān)注于癌細(xì)胞中翻譯過程的失調(diào)所產(chǎn)生的異常蛋白質(zhì)片段作為潛在抗原來源。以色列魏茲曼科學(xué)研究所的Yardena Samuels團(tuán)隊研究發(fā)現(xiàn)，敲除tRNA修飾酶TYW2會導(dǎo)致黑色素瘤細(xì)胞翻譯保真度下降，產(chǎn)生異常肽段，這些肽段可被MHC分子呈遞并激活T細(xì)胞免疫反應(yīng)。研究表明，TYW2缺失的腫瘤細(xì)胞對免疫檢查點阻斷療法更敏感，且TYW2表達(dá)水平可預(yù)測患者對治療的反應(yīng)。這項研究為個性化免疫治療提供了新的思路。
09.靶點：TIM3 (HAVCR2)
應(yīng)用：阿爾茨海默?。ˋD）?
來源：Immune checkpointTIM-3 regulates microglia and Alzheinner's disease.Nature,2025 Apr 09
圖源：10.1038/s41586-025-08852-z
2025年4月9日，Brigham and Women’s Hospital科學(xué)家團(tuán)隊在《Nature》發(fā)表成果，揭示TIM-3在小膠質(zhì)細(xì)胞中的作用，并將其確定為阿爾茨海默病治療靶點。TIM-3由TGFβ信號誘導(dǎo)表達(dá)，與SMAD2和TGFBR2相互作用增強(qiáng)TGFβ信號，維持小膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)。敲除小膠質(zhì)細(xì)胞中Havcr2基因可增強(qiáng)其吞噬能力，改善阿爾茨海默病小鼠模型認(rèn)知損傷并減輕β-淀粉樣蛋白病理，同時使促吞噬和抗炎基因表達(dá)增加，促炎基因表達(dá)減少，強(qiáng)調(diào)靶向小膠質(zhì)細(xì)胞TIM-3治療阿爾茨海默病的潛力。該研究為阿爾茨海默病干預(yù)提供了新希望，且鑒于TIM-3在癌癥免疫治療中的成功應(yīng)用，其在阿爾茨海默病治療中也備受期待。
10.靶點：SEC24
應(yīng)用：轉(zhuǎn)移性黑色素瘤的免疫治療
來源：Genomic mediators of acquired resistance to immunotherapy in metastatic melanoma.Cancer Cell,2025 Feb 10
圖源：10.1016/j.ccell.2025.01.009
來自哈佛醫(yī)學(xué)院的Rizwan Haq和Eliezer Van Allen團(tuán)隊在Cancer Cell雜志上發(fā)表的文章指出，免疫檢查點抑制劑在轉(zhuǎn)移性黑色素瘤治療中雖有成效，但多數(shù)患者會產(chǎn)生耐藥性。哈佛醫(yī)學(xué)院團(tuán)隊在《Cancer Cell》發(fā)表研究，通過對25名患者樣本分析，發(fā)現(xiàn)SEC24C/D基因突變與免疫治療耐藥相關(guān)。這些突變會抑制STING信號通路，減少I型干擾素和CXCL10表達(dá)，降低抗原呈遞和T細(xì)胞激活。研究為克服耐藥性提供了新策略。
產(chǎn)品推薦
參考文獻(xiàn)
[1]Re-adenylation by TENT5A enhances efficacy of SARS-CoV-2 mRNA vaccines.Nature,2025 Apr 16
[2]Phenotypic complexities of rare heterozygous neurexin-1 deletions.Nature,2025 Apr 09
[3]MGAT1-Guided Complex N-Glycans on CD73 Regulate Immune Evasion in Triple-Negative Breast Cancer.Nat Commun,2025 Apr 15
[4]Commander complex regulates lysosomal function and is implicated in Parkinson's disease risk.Science,2025 04 11
[5]Stromal Stiffness-Regulated IGF2BP2 in Pancreatic Cancer Drives Immune Evasion via Sphingomyelin Metabolism.Gastroenterology,2025 Mar 28
[6]Galectin-13 reduces membrane localization of SLC7A11 for ferroptosis propagation.Nat Chem Biol,2025 Apr 17
[7]HINT1 Aggravates Aortic Aneurysm by Targeting ITGA6/FAK Axis in Vascular Smooth Muscle Cells.J Clin Invest,2025 Apr 08
[8]Translation dysregulation in cancer as a source for targetable antigens.Cancer Cell,2025 Mar 21
[9]Immune checkpointTIM-3 regulates microglia and Alzheinner's disease.Nature,2025 Apr 09
[10]Genomic mediators of acquired resistance to immunotherapy in metastatic melanoma.Cancer Cell,2025 Feb 10
