在饑餓時(shí)期，細(xì)胞會(huì)通過改變它們的狀態(tài)來將投入到生物合成的能量減到最少，轉(zhuǎn)而激活分解代謝途徑將細(xì)胞內(nèi)的儲(chǔ)存物轉(zhuǎn)化成能量以維持生存。這種適應(yīng)需要自噬。自噬是將細(xì)胞內(nèi)的物質(zhì)輸送到稱作為溶酶體的亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)中，然后將其降解進(jìn)行回收利用的過程。盡管一直以來人們都認(rèn)為自噬的潛在調(diào)控機(jī)制是一種轉(zhuǎn)錄后調(diào)控，近期的一些研究揭示轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)也在這一過程中起作用。

在發(fā)表于11月12日《自然》（Nature）雜志上的兩篇新研究論文中，來自美國伊利諾伊大學(xué)香檳分校和Baylor醫(yī)學(xué)院的兩個(gè)獨(dú)立研究小組，描述了從前未知的一個(gè)響應(yīng)營養(yǎng)供應(yīng)來調(diào)控自噬的轉(zhuǎn)錄機(jī)制。研究人員證實(shí)，一些核受體蛋白通過控制自噬基因的表達(dá)調(diào)控了自噬。

這一自噬調(diào)控新圖像提供了有關(guān)短期和長期反應(yīng)的一個(gè)雙相機(jī)制。在細(xì)胞質(zhì)中，一些翻譯后蛋白質(zhì)修飾和蛋白質(zhì)間的互作介導(dǎo)快速誘導(dǎo)了這一信號通路，但核轉(zhuǎn)錄機(jī)制是持續(xù)反應(yīng)的必要條件。這樣的轉(zhuǎn)錄調(diào)控確保了在缺乏營養(yǎng)的長時(shí)期內(nèi)生成適當(dāng)量的溶酶體形成和自噬必需的一些蛋白質(zhì)。

FXR是一種在正常攝食情況下活化的核受體蛋白，其調(diào)控了膽汁酸、脂質(zhì)和葡萄糖代謝。利用一些小鼠模型和藥理學(xué)方法，伊利諾伊大學(xué)香檳分校和Baylor醫(yī)學(xué)院的研究小組證實(shí)，FXR是肝臟中自噬的一個(gè)抑制蛋白，這是首個(gè)直接的證據(jù)證實(shí)核受體與自噬之間存在聯(lián)系。但兩項(xiàng)研究報(bào)道了這種抑制的兩個(gè)不同的潛在機(jī)制。

伊利諾伊大學(xué)香檳分校的Sunmi Seok和同事們發(fā)現(xiàn)，活化的FXR通過抑制CREB的轉(zhuǎn)錄活性而阻斷了自噬。CREB蛋白可促進(jìn)幾個(gè)自噬基因表達(dá)。FXR通過破壞CREB與其輔激活蛋白CRTC2之間的功能互作介導(dǎo)了這一抑制。相比之下，Baylor醫(yī)學(xué)院的Jae Man Lee和同事們證實(shí)，FXR直接結(jié)合到調(diào)控幾種自噬基因表達(dá)的啟動(dòng)子-DNA區(qū)域，導(dǎo)致了對它們的抑制。

值得注意的是，Lee等證實(shí)FXR結(jié)合到了稱作為DR1位點(diǎn)的一些區(qū)域的啟動(dòng)子DNA上，而核受體蛋白PPAR-α也可以結(jié)合這些位點(diǎn)。像FXR一樣，PPAR-α也參與了脂類代謝，但不同于FXR的是PPAR-α是被禁食所激活，促進(jìn)了肝脂肪酸降解生成能量。作者們發(fā)現(xiàn)，PPAR-α誘導(dǎo)了一些自噬基因表達(dá)，而FXR抑制了它。因此兩個(gè)因子通過競爭DNA上的相同結(jié)合位點(diǎn)，對立地調(diào)控了響應(yīng)營養(yǎng)供應(yīng)的自噬反應(yīng)。

兩篇論文提出的機(jī)制之間所存在的明顯不一致，有可能反應(yīng)了響應(yīng)營養(yǎng)水平、參與調(diào)控自噬的這一機(jī)器的復(fù)雜性。FXR有可能通過許多的機(jī)制抑制轉(zhuǎn)錄來微調(diào)了自噬。并且，FXR和CREB只共同結(jié)合了其中部分的DNA位點(diǎn)，支持了這種可能性：即在正常的攝食條件下FXR可通過CREB非依賴性的機(jī)制來抑制自噬。也有可能報(bào)道的兩種機(jī)制響應(yīng)了不同的營養(yǎng)信號差異性地激活。

表達(dá)直接或間接受到FXR/CREB和PPAR-α控制的自噬基因數(shù)量相當(dāng)?shù)亩啵渲幸恍┗蜻€與幾個(gè)自噬步驟相關(guān)。例如，Seok等發(fā)現(xiàn)CREB通過直接轉(zhuǎn)錄激活TFEB蛋白——這一溶酶體生物合成和自噬的主要調(diào)控因子誘導(dǎo)了自噬。TFEB還促進(jìn)了PPAR-α的表達(dá)及活性，由此激活了肝臟中的脂質(zhì)降解信號通路。

因此，這些研究結(jié)果表明了CREB和TFEB，以及核受體蛋白FXR及PPAR-α均屬于同一轉(zhuǎn)錄網(wǎng)絡(luò)。這一網(wǎng)絡(luò)受到營養(yǎng)物的調(diào)控，并控制了自噬。這一轉(zhuǎn)錄程序在細(xì)胞核中起作用，并與調(diào)控快速誘導(dǎo)自噬的細(xì)胞質(zhì)信號通路密切關(guān)聯(lián)。在攝食情況下，營養(yǎng)物質(zhì)傳感激酶、饑餓誘導(dǎo)自噬的主要調(diào)控因子mTORC1，通過將TFEB留在細(xì)胞質(zhì)中介導(dǎo)了這些互作，而在禁食期間其允許了TFEB入核，并以相反的方式調(diào)控了PPAR-α的轉(zhuǎn)錄抑制蛋白NCoR1入核。

以往的研究曾證實(shí)自噬在脂質(zhì)降解中起作用——在一個(gè)稱作為噬脂（lipophagy）的過程中，脂滴被納入到自噬囊泡中，隨后傳送到溶酶體進(jìn)行降解。在不同的細(xì)胞區(qū)室如細(xì)胞核、溶酶體、自噬囊泡和線粒體中起作用的各種脂質(zhì)降解機(jī)制需要一個(gè)整合的調(diào)控網(wǎng)絡(luò)。當(dāng)前的兩項(xiàng)研究清楚地表明了，FXR和PPAR-α在轉(zhuǎn)錄水平上調(diào)控了噬脂。

了解到自噬和核受體之間的關(guān)聯(lián)，增進(jìn)了我們對于自噬系統(tǒng)的認(rèn)識，因?yàn)橐恍┖耸荏w參與了許多的信號通路。還需要更多的研究來全面地了解不同的生理和病理情況是如何調(diào)控這一過程的。此外，仍然需要確定介導(dǎo)了饑餓反應(yīng)的一些轉(zhuǎn)錄機(jī)制，是否也被用來響應(yīng)了其他需要能量的狀況，例如體育鍛煉和低溫，或是諸如癌癥等疾病。最后，用藥物調(diào)控這些信號通路有可能為對抗廣泛的疾病指出了一些可能的治療策略。