DNA損傷對(duì)所有細(xì)胞來(lái)說(shuō)都是一個(gè)大問(wèn)題，如果沒有得到及時(shí)修復(fù)就可能引發(fā)癌癥。實(shí)際上，傷害DNA的東西也同樣會(huì)傷害mRNA，但mRNA損傷并沒有引起人們的注意。

 

“所有人都覺得沒必要去管mRNA，因?yàn)檫@些分子周轉(zhuǎn)率很高很快就會(huì)降解，就算受點(diǎn)損傷也沒什么關(guān)系，”華盛頓大學(xué)的助理教授Hani Zaher說(shuō)。

 

“對(duì)大腸桿菌或酵母來(lái)說(shuō)可能是這么回事，”Zaher說(shuō)。“但在神經(jīng)元中就完全不同了，在某些情況下mRNA可能存在好幾天。如果它們受到損就會(huì)出現(xiàn)大問(wèn)題。”

 

“很明顯RNA損傷與神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，比如阿爾茨海默癥和ALS，”Zaher實(shí)驗(yàn)室的Carrie Simms博士說(shuō)。氧化壓力是阿爾茨海默癥的標(biāo)志之一，有研究顯示，晚期阿爾茨海默癥患者的神經(jīng)元中，有半數(shù)RNA分子被氧化。

 

Zaher、Simms等人在十一月十三日的Cell Reports雜志上發(fā)表文章指出，氧化的mRNA會(huì)堵塞核糖體，讓核糖體停下腳步。一些因子能解救卡住的核糖體，切碎受損的轉(zhuǎn)錄本。如果這些質(zhì)控因子出現(xiàn)故障，受損mRNA就會(huì)在細(xì)胞中累積，就像阿爾茨海默癥那樣。

 

意外的發(fā)現(xiàn)

 

DNA復(fù)制、mRNA轉(zhuǎn)錄和蛋白翻譯是三個(gè)基本的細(xì)胞程序，經(jīng)過(guò)數(shù)十億年的進(jìn)化，這些程序已經(jīng)非常準(zhǔn)確了。

 

為了研究翻譯的忠實(shí)性，Zaher等人決定為核糖體提供有問(wèn)題的mRNA轉(zhuǎn)錄本。他們將三聯(lián)體密碼中的G氧化成為8-oxo-G。“我們氧化這個(gè)堿基是因?yàn)?，?/span>DNA復(fù)制時(shí)被氧化的G會(huì)與A發(fā)生錯(cuò)配，”Zaher說(shuō)。

 

研究人員本以為核糖體會(huì)把C[8-oxo-G]C當(dāng)成CAC讀取，生成錯(cuò)誤的氨基酸鏈。然而，意外發(fā)生了。“核糖體并沒有犯錯(cuò)，它只是停下來(lái)不處理有問(wèn)題的mRNA，”Simms說(shuō)。

 

No-go降解

 

隨后，研究人員構(gòu)建了300個(gè)核苷酸的mRNA探針，在植物和動(dòng)物細(xì)胞的提取物中進(jìn)行了測(cè)試。“我們可以根據(jù)核糖體合成的蛋白來(lái)判斷。蛋白長(zhǎng)度表明，核糖體在被氧化的堿基處停了下來(lái)，”Simms介紹道。

 

一個(gè)mRNA上通常有幾個(gè)核糖體同時(shí)進(jìn)行翻譯。第一個(gè)核糖體停下后，其他核糖體就會(huì)被堵在它后面。結(jié)果這些核糖體就會(huì)生成一個(gè)蛋白ladder。

 

“問(wèn)題在于，細(xì)胞為核糖體花費(fèi)了大量的能量，需要收回這些卡住的核糖體，”Zaher說(shuō)。

 

細(xì)胞有三個(gè)解救核糖體的質(zhì)控體系，no-go降解就是其中之一。當(dāng)核糖體卡住不能前進(jìn)時(shí)，一些因子就被招募過(guò)來(lái)打開核糖體，切碎mRNA并給有問(wèn)題的多肽打上降解標(biāo)記。研究人員發(fā)現(xiàn)，被氧化的mRNA就是no-go降解的目標(biāo)之一。

 

不只是信使

 

酵母研究顯示，no-go降解拯救了卡住的核糖體之后，氧化mRNA就不會(huì)在細(xì)胞中累積。如果這個(gè)系統(tǒng)中釋放核糖體或降解mRNA的因子出現(xiàn)突變，那么細(xì)胞內(nèi)的氧化mRNA就會(huì)增多。

 

“mRNA翻譯體系是高度保守的，人體內(nèi)多半也存在這樣的機(jī)制，”Zaher說(shuō)。

 

被氧化的mRNA真的會(huì)引起疾病么？最近Science雜志上發(fā)表的一項(xiàng)研究顯示，翻譯系統(tǒng)存在雙重缺陷的小鼠，會(huì)患上嚴(yán)重的神經(jīng)退行性疾病。這種雙重缺陷包括，導(dǎo)致核糖體停止的t-RNA缺陷，以及核糖體停止后的解救缺陷。

 

“人們總是說(shuō)，mRNA只不過(guò)是‘信使’，DNA和蛋白質(zhì)很關(guān)鍵，但mRNA更新得很快沒那么重要，”Simms說(shuō)。“但我們的研究顯示，mRNA也能造成很大的影響。”正因如此，細(xì)胞才演化出了三個(gè)獨(dú)立通路，確保受損mRNA不能在細(xì)胞中長(zhǎng)期逗留。