沒有明顯轉(zhuǎn)移病灶的癌癥患者，在手術(shù)切除原發(fā)性的腫瘤后似乎是“沒有了腫瘤”（ tumor-free）。但實(shí)際上在外科手術(shù)時有可能就已經(jīng)發(fā)生了腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移擴(kuò)散。許多的腫瘤患者因此要在手術(shù)之后接受化療來對抗轉(zhuǎn)移。這對于檢測到轉(zhuǎn)移病灶的患者而言或許是必要的，但對于沒有明顯轉(zhuǎn)移的患者來說又有哪一種更為溫和的治療方案可以提供給他們呢？

“這是許多腫瘤患者在手術(shù)后面對的一大難題：他們應(yīng)該選擇具有破壞性副作用的高劑量化療？或是應(yīng)該等待觀望，帶著較高的轉(zhuǎn)移性癌癥風(fēng)險盡可能生存下去？”德國癌癥研究中心及海德堡大學(xué)Mannheim醫(yī)學(xué)院Hellmut G. Augustin教授說。

Augustin實(shí)驗(yàn)室主要從事轉(zhuǎn)移機(jī)制研究，目的是為手術(shù)切除原發(fā)性腫瘤后沒有檢測到轉(zhuǎn)移灶的腫瘤患者開發(fā)出更溫和的支持性輔助療法。為此目的，科學(xué)家們將焦點(diǎn)放在了一些表明血管內(nèi)皮細(xì)胞具有更積極促腫瘤作用的新研究發(fā)現(xiàn)上。

腫瘤細(xì)胞可招募鄰近血管長出新的毛細(xì)血管來滋養(yǎng)腫瘤，由此促進(jìn)其生長?，F(xiàn)在人們已充分認(rèn)識了這一血管發(fā)生過程（angiogenesis），并在10年前就已促成了臨床應(yīng)用。盡管療效仍然有限，一些血管生成抑制藥已成為標(biāo)準(zhǔn)腫瘤治療的組成部分，支持了制定化療的療效。

有關(guān)血管生成的傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，腫瘤中的內(nèi)皮細(xì)胞是一種被動的細(xì)胞群，只是響應(yīng)腫瘤細(xì)胞釋放的一些生長因子做出反應(yīng)。最近的一些研究發(fā)現(xiàn)表明，內(nèi)皮細(xì)胞并不只是參與其中，而是在腫瘤生長過程中發(fā)揮了更為積極的作用。

Augustin實(shí)驗(yàn)室的科學(xué)家們因此開展了一些臨床前腫瘤治療實(shí)驗(yàn)，其目的不只是阻斷了血管生成，還抑制了內(nèi)皮細(xì)胞中的一些促腫瘤生長因子生成。為此，他們將焦點(diǎn)放在了血管生長因子Angiopoietin-2上。Angiopoietin-2是由內(nèi)皮細(xì)胞生成，其不僅可以控制血管生成，還是內(nèi)皮細(xì)胞的一個關(guān)鍵性反應(yīng)因子。

研究人員將乳腺腫瘤或肺腫瘤移植到了小鼠體內(nèi)，使得細(xì)胞生長至小尺寸，并用手術(shù)切除這些腫瘤——這實(shí)質(zhì)上是模擬了人類腫瘤患者在確診后盡快手術(shù)切除腫瘤的情況。手術(shù)后的小鼠看起來似乎“沒有腫瘤”；但實(shí)際上一些小腫瘤已播種了轉(zhuǎn)移細(xì)胞。這些接受手術(shù)的小鼠因此被給予了各種形式的化療以及一種靶向Angiopoietin-2的阻斷性抗體。

令人驚訝地是，沒有哪種形式的化療可以影響這些播種轉(zhuǎn)移灶的生長，而相比未治療對照小鼠，Angiopoietin-2抗體治療小鼠的肺臟和骨骼中轉(zhuǎn)移灶顯著減少，并且生存時間延長。結(jié)合Angiopoietin-2抗體和所謂的節(jié)律化療（Metronomic chemotherapy）可以增強(qiáng)這一治療效應(yīng)：在這類治療中，化療藥物以比標(biāo)準(zhǔn)高劑量化療低得多的劑量連續(xù)給予小鼠。接受這種組合療法治療的小鼠比只接受Angiopoietin-2抗體治療的小鼠生存期顯著延長。

基于這些驚人的治療效應(yīng)，科學(xué)家們發(fā)起了一些實(shí)驗(yàn)旨在揭示這種新型組合療法的潛在分子機(jī)制。分析結(jié)果顯示Angiopoietin-2不只影響了血管生成，還同時控制了內(nèi)皮細(xì)胞中一些促腫瘤生長因子的生成。這些內(nèi)皮細(xì)胞來源因子推動招募了促腫瘤巨噬細(xì)胞進(jìn)入到腫瘤。阻斷Angiopoietin-2可減少招募這些巨噬細(xì)胞。

組合療法的第二組成部分：低劑量的節(jié)律化療同樣地通過一種新機(jī)制發(fā)揮了治療效應(yīng)：結(jié)果證實(shí)節(jié)律化療并不主要靶向腫瘤細(xì)胞，而是對從骨髓招募另一種促腫瘤細(xì)胞群起作用。

Augustin教授說：“這種新型的組合療法同時靶向了促成轉(zhuǎn)移的多個信號通路。一方面，我們抑制了轉(zhuǎn)移灶中的新血管生成。另一方面，我們阻止了招募巨噬細(xì)胞，巨噬細(xì)胞可引發(fā)一種炎癥反應(yīng)，由此形成了轉(zhuǎn)移灶生長的土壤。”

Augustin謹(jǐn)慎表示：“很顯然，我們還不清楚這些研究結(jié)果是否能夠直接轉(zhuǎn)化應(yīng)用于人類腫瘤患者身上。但有關(guān)轉(zhuǎn)移機(jī)制的一些基本認(rèn)識為將這些臨床前研究發(fā)現(xiàn)的基本原理轉(zhuǎn)化為臨床應(yīng)用鋪平了道路。”