利用先進(jìn)的測(cè)序技術(shù)，研究人員鑒別出了與散發(fā)性肌萎縮側(cè)索硬化癥（漸凍人癥,ALS）相關(guān)的一個(gè)新基因。ALS是一種破壞性的神經(jīng)退行性疾病，可導(dǎo)致患者完全喪失隨意運(yùn)動(dòng)能力，在大多數(shù)病例中是致命的。

新研究對(duì)2,874名ALS患者及6,405名對(duì)照人群進(jìn)行了新一代外顯子組測(cè)序，這是迄今為止在一項(xiàng)研究中對(duì)最大數(shù)量的ALS患者開(kāi)展的測(cè)序。相關(guān)研究論文發(fā)表在2月19日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

盡管人們已獲得了許多有關(guān)家族性ALS遺傳基礎(chǔ)的知識(shí)，目前只有少數(shù)的基因確定與散發(fā)性ALS有關(guān)聯(lián)，后者占據(jù)了大約90%的ALS病例。這一新的關(guān)聯(lián)基因TBK1在兩個(gè)重要細(xì)胞信號(hào)通路——炎癥和自噬的交叉點(diǎn)上發(fā)揮了關(guān)鍵作用。

ALS協(xié)會(huì)(ALS Association）首席科學(xué)家Lucie Bruijn博士說(shuō)：“鑒別出TBK1將推動(dòng)了解ALS的發(fā)病機(jī)制，尤其是以往的研究就表明了一些炎癥和自噬信號(hào)通路與這一疾病有關(guān)。發(fā)現(xiàn)TBK1導(dǎo)致了1%的ALS這一事實(shí)大大增進(jìn)了我們對(duì)于這一疾病遺傳基礎(chǔ)的認(rèn)識(shí)。”

研究的共同領(lǐng)導(dǎo)者、哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心（CUMC）基因組醫(yī)學(xué)研究所主任、遺傳學(xué)與發(fā)育教授David B. Goldstein博士說(shuō)：“這項(xiàng)研究向我們表明大規(guī)模的遺傳研究不僅能夠在ALS中很好地起作用，還可以幫助精確地描繪出與ALS相關(guān)的一些關(guān)鍵生物學(xué)信號(hào)通路，它們隨后將成為靶向性藥物開(kāi)發(fā)工作的焦點(diǎn)。ALS是由數(shù)十個(gè)不同的遺傳突變引起的一種相當(dāng)復(fù)雜的疾病，我們才開(kāi)始去認(rèn)識(shí)它。我們鑒別出的突變?cè)蕉?，就越能夠更好地解讀并影響導(dǎo)致疾病的一些信號(hào)通路。”

Biogen Idec公司高級(jí)副總裁Tim Harris博士說(shuō)：“這些研究結(jié)果顯示了外顯子組測(cè)序在尋找讓個(gè)體易患疾病的罕見(jiàn)變異以及鑒別潛在干預(yù)點(diǎn)方面的能力。我們正在追蹤調(diào)查這一信號(hào)通路的功能，某一天這項(xiàng)研究或許會(huì)讓ALS患者受益。”

通過(guò)搜索這項(xiàng)ALS研究生成的巨大數(shù)據(jù)庫(kù)，Goldstein博士和同事們發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)似乎促成了ALS的基因，最引人注目的就是TBK1 (TANK-Binding Kinase 1)，以往的一些小規(guī)模的研究并未檢測(cè)到它。TBK1突變存在于大約1%的ALS患者中。該研究還發(fā)現(xiàn)了從前被認(rèn)為在ALS中發(fā)揮次要作用的一個(gè)基因OPTN，有可能實(shí)際上是這一疾病的一個(gè)重要作用因子。

Goldstein博士說(shuō)：“值得注意的是，TBK1蛋白和OPTN基因編碼的optineurin蛋白之間在物理上和功能上發(fā)生了互作。兩種蛋白都是一些炎癥和自噬信號(hào)通路正常發(fā)揮功能的必要條件，現(xiàn)在我們證實(shí)任一個(gè)基因發(fā)生突變都與ALS有關(guān)。因此需要TBK1和OPTN的信號(hào)通路出現(xiàn)異常在某些ALS患者中發(fā)揮了重要作用，這一點(diǎn)毫無(wú)疑問(wèn)。”

當(dāng)前研究人員正利用患者來(lái)源的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPS細(xì)胞)以及攜帶TBK1或OPTN突變的小鼠模型，來(lái)研究ALS疾病機(jī)制并篩查一些候選藥物。有幾個(gè)影響TBK1信號(hào)的化合物已被開(kāi)發(fā)出來(lái)用于癌癥，人們認(rèn)為在癌癥中這一基因?qū)δ[瘤細(xì)胞的生存發(fā)揮了作用。