最近，來自美國北卡羅來納州立大學(xué)（NC State）和北卡羅來納大學(xué)教堂山分校（UNC-Chapel Hill）的研究人員，解開了“在DNA復(fù)制過程中，兩個(gè)重要的DNA錯(cuò)配修復(fù)蛋白如何知道去哪里尋找錯(cuò)誤，以及它們?nèi)绾位ハ鄥f(xié)作，用信號通知身體的修復(fù)機(jī)制”。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在八月十七日的《PNAS》雜志。延伸閱讀：科學(xué)家解開DNA修復(fù)的謎團(tuán)。

當(dāng)一個(gè)細(xì)胞準(zhǔn)備分裂時(shí)，DNA首先分裂，雙螺旋“解壓縮”成為兩個(gè)單獨(dú)的主干。新的核苷酸——腺嘌呤、胞嘧啶、鳥嘌呤或胸腺嘧啶，被填充到主干另一邊的缺口中，與它們的對應(yīng)物配對（腺嘌呤和胸腺嘧啶，鳥嘌呤和胞嘧啶），并為舊的和新的細(xì)胞復(fù)制DNA。大部分時(shí)間核苷酸是正確匹配的，但偶爾（在一百萬次中約有一次）會發(fā)生一次錯(cuò)配。

幸運(yùn)的是，我們的身體有一個(gè)檢測并修復(fù)這些錯(cuò)配的系統(tǒng)——一對蛋白質(zhì)稱為MutS和MutL。在DNA復(fù)制后，MutS沿DNA鏈新建的一側(cè)滑動，并校對它。當(dāng)它找到一個(gè)錯(cuò)配時(shí)，它鎖定到錯(cuò)配位點(diǎn)，并招募MutL到來并結(jié)合它。MutL在新合成的DNA鏈中產(chǎn)生一個(gè)缺口，將其標(biāo)記為缺陷，并用信號通知不同的蛋白，吞噬包含錯(cuò)誤的那部分DNA。然后，核苷酸匹配重新開始填補(bǔ)空缺。整個(gè)過程可減少約一千倍的復(fù)制錯(cuò)誤，作為我們身體的最佳防御，防范基因突變及其可能導(dǎo)致的問題（如癌癥）。

本文共同作者、NC State物理學(xué)教授Keith Weninger指出：“每種生物都用這個(gè)過程用于DNA復(fù)制和修復(fù)，我們知道組件是什么，但是有一些關(guān)鍵的機(jī)制，還不是很清楚。例如，當(dāng)DNA被修復(fù)時(shí)，它只發(fā)生在DNA鏈的新部分，而不是舊的模板。為了擺脫有缺陷的部分，蛋白質(zhì)知道用哪種方式沿鏈移動。這里發(fā)生了溝通，但是關(guān)于它是如何運(yùn)作的，仍然存在爭議。”

科學(xué)家知道，一種名為PCNA的蛋白質(zhì)，在這種溝通中起著重要的作用。PCNA位于DNA分裂的位點(diǎn)，其在該位點(diǎn)上的物理定位表明了一段DNA鏈的哪一部分是新的。這被稱為鏈辨別信號。MutL和MutL以某種方式與這個(gè)信號相互作用，從而使MutL在鏈的適當(dāng)部位產(chǎn)生缺口，并表明需要修復(fù)?？茖W(xué)家們對這種溝通提出了三種模型：MutS和MutL蛋白結(jié)合形成一種夾鉗，滑向PCNA，并與信號相互作用，從而標(biāo)志著它們沿著滑動的區(qū)域需要?jiǎng)h除；或者它們在DNA上產(chǎn)生一個(gè)折疊，并將PCNA“拉向”它們，達(dá)到同樣的效果；或者MutL以某種方式覆蓋在缺陷區(qū)，發(fā)信號修復(fù)。

Weninger，連同本文共同作者、來自UNC-Chapel Hill的Dorothy Erie一起，想要確定最有可能的那種溝通方法。利用單分子熒光方法——可讓研究人員一次看到一個(gè)蛋白質(zhì)沿一段DNA片段移動，他們發(fā)現(xiàn)，當(dāng)MutS找到一處錯(cuò)誤時(shí)，它就會改變形狀，這種方式讓它與MutL結(jié)合，使它保持在錯(cuò)配的位點(diǎn)。然后，MutL改變其形狀，以“抓住”另一個(gè)MutL，以此類推，從而覆蓋一條鏈的有缺陷部分，并在需要修復(fù)的區(qū)域產(chǎn)生缺口。換句話說，Weninger、Erie和他們的同事們發(fā)現(xiàn)，第三種模型是正確的。

Weninger說：“這個(gè)系統(tǒng)，對于維持基因組的穩(wěn)定性，是必不可少的。我們知道所有的參與因子，以及這個(gè)過程的開始和結(jié)束，但這項(xiàng)工作填補(bǔ)了一個(gè)完全未知的中間步驟，非常不同于有些人想象的。”

他繼續(xù)說：“我們也知道，MutS和MutL蛋白的突變，與非常特異性的癌癥有關(guān)。但是，如果我們想要弄清楚缺陷是如何導(dǎo)致疾病的，我們首先必須了解這些蛋白質(zhì)是如何正常工作的。這項(xiàng)研究朝向這一理解的又一步。”