T細(xì)胞是人體內(nèi)的重要免疫細(xì)胞。它們起源于骨髓，在胸腺內(nèi)分化成熟，是機(jī)體抵御入侵者和癌細(xì)胞的主力軍。

T細(xì)胞療法在癌癥治療方面很有潛力，但副作用可能非常嚴(yán)重。為此，加州大學(xué)舊金山分校UCSF的科學(xué)家們開(kāi)發(fā)了一個(gè)能夠嚴(yán)格控制T細(xì)胞活性的分子開(kāi)關(guān)。這一技術(shù)有望解決T細(xì)胞治療的嚴(yán)重副作用，克服這種療法的重要障礙。相關(guān)論文發(fā)表在九月二十五日的Science雜志上。

“我們實(shí)驗(yàn)室建立的‘控制旋鈕’，可以幫助人們給T細(xì)胞下達(dá)更多指令，”文章資深作者Wendell Lim教授說(shuō)。

嵌合抗原受體（CAR）T細(xì)胞技術(shù)是近年來(lái)備受關(guān)注的一種癌癥免疫療法。CAR插入T細(xì)胞之后，能賦予它們靶標(biāo)腫瘤細(xì)胞的能力，進(jìn)而啟動(dòng)一系列抗癌免疫應(yīng)答。CAR包括一個(gè)抗原識(shí)別區(qū)域，能夠識(shí)別腫瘤細(xì)胞表面的特異性蛋白；還包括一個(gè)細(xì)胞內(nèi)區(qū)域，能夠激活T細(xì)胞并促進(jìn)其增殖。

CAR T細(xì)胞已被證明可以治療多種抵抗化療的白血病，但這些細(xì)胞也可能引起嚴(yán)重的副作用，甚至有患者因此而死亡。“T細(xì)胞就是一群猛獸，”Lim說(shuō)。“激活它們會(huì)面臨致命的風(fēng)險(xiǎn)。因此，我們需要控制移植后的T細(xì)胞活性。”

有些科學(xué)家為此開(kāi)發(fā)了“自殺式開(kāi)關(guān)”，在副作用太嚴(yán)重的時(shí)候殺死CAR T細(xì)胞。“這是在殺死自己的士兵，”Lim說(shuō)。“意味著完全終止復(fù)雜而昂貴的治療程序。”

UCSF的研究人員選擇的策略與此正好相反，他們構(gòu)建了默認(rèn)關(guān)閉的新型CAR T細(xì)胞。這種T細(xì)胞也能靶向癌細(xì)胞，但是不激活任何免疫應(yīng)答，除非患者服用特制的藥物。這種控制性藥物負(fù)責(zé)啟動(dòng)CAR T細(xì)胞，如果藥物不再存在，這些T細(xì)胞就會(huì)恢復(fù)關(guān)閉狀態(tài)。

研究人員通過(guò)視頻向人們展示了這一新控制系統(tǒng)的強(qiáng)大實(shí)力。研究顯示，改造后的T細(xì)胞能夠像訓(xùn)練有素的獵狗一樣，快速?zèng)_向表達(dá)CD19的細(xì)胞（相當(dāng)于癌細(xì)胞），但并不采取進(jìn)一步的行動(dòng)。一旦在其中加入控制性藥物，表達(dá)CD19的細(xì)胞就會(huì)一個(gè)個(gè)被T細(xì)胞殺死。研究人員在白血病小鼠模型中也觀察到了類似的結(jié)果：加入控制性藥物之后，CAR T細(xì)胞有效清除了小鼠體內(nèi)的癌細(xì)胞。

據(jù)介紹，藥物不僅能夠控制CAR T細(xì)胞的開(kāi)/關(guān)，還能起到類似變阻器的作用。人們可以通過(guò)藥物劑量精確控制T細(xì)胞的活性水平，處理好CAR T細(xì)胞引起的各種副作用。

在CAR T細(xì)胞療法中，人們從患者血液中獲取T細(xì)胞，通過(guò)基因工程使其攜帶靶向腫瘤的CAR，然后將這些T細(xì)胞送回患者體內(nèi)讓其發(fā)揮作用。CAR T細(xì)胞進(jìn)入人體之后不僅能直接攻擊腫瘤，還會(huì)和所有T細(xì)胞一樣釋放出細(xì)胞因子，這些信號(hào)分子可以招募更多T細(xì)胞攻擊腫瘤。

進(jìn)入血流的CAR T細(xì)胞立刻就會(huì)經(jīng)過(guò)心臟和肺部，這些組織在CAR T細(xì)胞到達(dá)預(yù)定目標(biāo)之前就可能受傷。研究人員開(kāi)發(fā)的新型CAR T最初是沒(méi)有活性的，能夠顯著減少對(duì)心臟和肺部的副作用。

就算CAR T細(xì)胞只攻擊目標(biāo)癌細(xì)胞，還是會(huì)引起副作用。在腫瘤溶解綜合征中，大量腫瘤細(xì)胞快速死亡時(shí)釋放出的毒性物質(zhì)，令患者的身體不堪重負(fù)。此外，還有一種副作用稱為“細(xì)胞因子風(fēng)暴”。T細(xì)胞釋放的細(xì)胞因子招募更多T細(xì)胞到達(dá)腫瘤，這可能形成一個(gè)危及生命的惡性循環(huán)?，F(xiàn)在，醫(yī)生們有望通過(guò)正確劑量的控制性藥物，調(diào)控患者體內(nèi)的免疫應(yīng)答水平，以滿足患者自身的需要。

目前UCSF團(tuán)隊(duì)的控制性藥物半衰期太短，還不適用于臨床，Lim介紹到。不過(guò)他相信，在此基礎(chǔ)上真正實(shí)用的控制系統(tǒng)很快就會(huì)誕生。除了用藥物控制CAR T細(xì)胞之外，Lim實(shí)驗(yàn)室還在探索其它的控制技術(shù)，比如用光激活CAR T細(xì)胞。

雖然CAR T細(xì)胞治療血癌（比如白血?。┐螳@成功，但它們對(duì)影響結(jié)腸、乳腺、前列腺、大腦和其他組織的實(shí)體瘤并不那么有效。Lim等人的控制系統(tǒng)可以幫助研究者們開(kāi)發(fā)更強(qiáng)大的CAR T細(xì)胞，對(duì)實(shí)體瘤發(fā)動(dòng)有效攻擊。Lim實(shí)驗(yàn)室還在嘗試將多種CAR引入T細(xì)胞，讓這些細(xì)胞應(yīng)答患者腫瘤的不同特征。