根據(jù)發(fā)表在3月31日《細胞》（Cell）雜志上的一項研究，加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，曾被認為無關(guān)緊要的一種蛋白質(zhì)是從男性生育力到早期胚胎發(fā)育等一些過程中的核心作用因子。

論文的資深作者、加州大學(xué)圣地亞哥醫(yī)學(xué)院生殖醫(yī)學(xué)系教授Miles Wilkinson博士說：“我們獲得了一些證據(jù)，證實UPF3A蛋白是無義介導(dǎo)的mRNA降解(nonsense-mediated mRNA decay，NMD）信號通路的一個有力抑制因子。UPF3A以往被認為恰恰相反是NMD信號的一個促進因子，但作用微弱，影響很小。因此，這一領(lǐng)域很大程度上忽略了UPF3A。”

NMD信號通路是一個重要的質(zhì)量控制機制，細胞利用它來除去錯誤的信使RNAs(mRNAs)。如果不被降解，這些異常的mRNAs會導(dǎo)致形成短蛋白質(zhì)版本，在細胞中造成嚴重破壞。Wilkinson說：“人們認為，通過阻止生成這些截短蛋白質(zhì)，NMD抵御了許多疾病，包括癌癥、糖尿病和多種遺傳病，”Wilkinson說。

Wilkinson說，由于UPF3A是這一信號通路的一個自然抑制因子，可以設(shè)計一些藥物來抑制UPF3A，提高NMD信號通路的效力。一些疾病有可能獲得治療，包括糖尿病、肌萎縮性脊髓側(cè)索硬化癥及馬凡氏綜合癥。

論文的共同第一作者、Wilkinson實驗室博士生Samantha Jones說：“由于NMD可以檢測到突變引起的15-30%的人類遺傳病，‘NMD療法’有潛力治療的遺傳病范圍廣闊。”

由于UPF3A在雄性睪丸中高水平表達，研究人員還探究了UPF3A是否有可能在生育中起作用。在小鼠實驗中，他們敲除了雄性生殖細胞中的UPF3A，發(fā)現(xiàn)這些突變小鼠生成的精子很少。

研究人員發(fā)現(xiàn)，UPF3A喪失大大降低了睪丸中進行減數(shù)分裂的細胞數(shù)量。減數(shù)分裂是生成精子和卵子的細胞獨有的過程。“盡管還需要更多的研究，有可能UPF3A喪失引起了減數(shù)分裂過程自身的一種缺陷，”Wilkinson說。

該研究小組還在小鼠模型中整體敲除了UPF3A，發(fā)現(xiàn)這會導(dǎo)致早期胚胎死亡。Jones說：“這表明UPF3A的NMD抑制功能在胚胎發(fā)育的最初階段也起著至關(guān)重要的作用，”Jones說。

“這一故事的另一個意外轉(zhuǎn)折是，UPF3A有一個姐妹蛋白叫做UPF3B，是由X染色體編碼，對正常人類認知至關(guān)重要，”Wilkinson說。在人類中喪失UPF3B可導(dǎo)致智力障礙，與自閉癥和精神分裂癥一類的神經(jīng)發(fā)育疾病高度相關(guān)。

不同于UPF3A，UPF3B是NMD信號通路的一個激活因子。Wilkinson說，這具有進化意義，因為生成這兩個蛋白的兩種編碼基因來源于大約5億年前復(fù)制的一個基因，在那時首次出現(xiàn)了脊椎動物。

Wilkinson說：“盡管目前公認基因復(fù)制驅(qū)動了物種的產(chǎn)生和適應(yīng)，它仍然是一個知之甚少的進化動力。”尤其神秘的是，到底什么阻止了新復(fù)制的基因退化。Wilkinson和同事們發(fā)現(xiàn)，有可能使得復(fù)制UPF3A基因在5億年前避免基因衰變的一個簡單機制。它丟失了活化必需的序列，變成了一個抑制子。“在遺傳水平上，丟失比獲得某些東西要容易得多。”

發(fā)現(xiàn)UPF3A和UPF3B發(fā)揮相反的效應(yīng)，表明它們是基因復(fù)制一種相對少見的進化結(jié)果的產(chǎn)物——功能對抗。UPF3B“開啟”NMD而UPF3A“關(guān)閉”了NMD。

但為什么NMD會有這樣的一個“on”和“off”開關(guān)？一種可能的解釋來自已經(jīng)確立的研究發(fā)現(xiàn)：NMD不僅是一個質(zhì)量控制機制，還是降解許多正常mRNAs的一條信號通路。“通過降解在發(fā)育的特異時間點編碼蛋白質(zhì)的一組mRNAs，NMD有可能極大地影響了發(fā)育，”Wilkinson說。

事實上，許多實驗室都已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，NMD對于從果蠅到人類等生物體一些細胞類型的發(fā)育起至關(guān)重要的作用。“我們的研究表明，UPF3A和UPF3B發(fā)揮音量控制作用，為了確保正常發(fā)育的進行在適當?shù)臅r間上調(diào)和下調(diào)了NMD，”Wilkinson說。

許多嚴重的人類疾病都和蛋白質(zhì)錯誤合成有關(guān)，為此細胞采用了一系列的質(zhì)控機制， NMD就是其中之一。然而在某些疾病中，NMD反而對病情不利。冷泉港實驗室（CSHL）的研究人員為此開發(fā)了一個基因特異性的NMD抑制方法，這一成果發(fā)表在2015年12月的的Nature Biotechnology雜志上。

來自上海同濟大學(xué)、加州大學(xué)圣地亞哥分校、第二軍醫(yī)大學(xué)等機構(gòu)的研究人員，發(fā)現(xiàn)了腺鱗狀細胞癌（ASC）常見的一種突變基因:UPF1，并證實UPF1基因與稱之為NMD的一種高度保守RNA簡介信號通路有關(guān)。這是第一個已知的人類腫瘤NMD基因遺傳變異范例。研究結(jié)果發(fā)布在2014年5月的Nature Medicine雜志上。

2014年8月8日，國際生命科學(xué)領(lǐng)域期刊《eLife》在線發(fā)表了中科院上海生命科學(xué)研究院的一項研究成果，該研究揭示了miRNAs在抑制可能產(chǎn)生有害截短蛋白質(zhì)的無義突變mRNAs過程中，發(fā)揮一種監(jiān)控系統(tǒng)的作用。