細胞代謝是一個涉及數(shù)以千計生化反應(yīng)的復雜網(wǎng)絡(luò)，是細胞生長，增殖和對外界產(chǎn)生應(yīng)答不可或缺的一環(huán)。近百年來，科學家們發(fā)現(xiàn)了3000種酶和營養(yǎng)成分轉(zhuǎn)運蛋白，但是直到這幾十年，我們才了解了癌細胞如何利用這些代謝組分進行癌癥發(fā)生發(fā)展的。

相比于正常細胞，癌細胞有大量不同的代謝需求。每次細胞分裂時，細胞需要復制構(gòu)成元件，如DNA、細胞器和脂質(zhì)膜等，癌細胞快速增殖，因此需要的組件更多，也正因為如此，癌細胞對于代謝存在生存需求，如果靶定這些途徑也就可以治療癌癥，近十年來這一方面的研究激增，目前雖然只有少數(shù)一些療法進入了市場，但過去十年間的基礎(chǔ)研究已經(jīng)找到了不少新靶標，其中一些還通過了人體實驗，也許很快就會進入臨床。

過去一年間，癌癥代謝研究發(fā)展迅猛，其中經(jīng)典的研究包括：

來自華盛頓大學醫(yī)學院和耶魯大學醫(yī)學院的兩個獨立研究小組證實，Warburg代謝為腫瘤細胞提供了一種細胞外部的優(yōu)勢，加速耗盡細胞外的葡萄糖致使腫瘤浸潤T細胞功能失調(diào)。

兩項研究證實腫瘤細胞內(nèi)部的糖酵解耗盡了細胞外的葡萄糖限制了T細胞葡萄糖利用率。葡萄糖利用率下降抑制了T細胞內(nèi)的糖酵解代謝，與效應(yīng)器功能下降有關(guān)。

癌癥惡病質(zhì)（CAC）主要表現(xiàn)為系統(tǒng)性炎癥、體重減輕、白色脂肪組織和骨骼肌萎縮，最終使人形銷骨立。人們對其中的機制知之甚少，醫(yī)生們也基本束手無策。研究人員發(fā)現(xiàn)，在CAC的初始階段、骨骼肌萎縮之前，存在一個白色脂肪棕色化的過程。這一過程為高消耗的CAC提供了支持，對其進行抑制有助于緩解癌癥患者的病情。

過去二十年里代謝研究促進了代謝技術(shù)的爆炸性發(fā)展，首當其沖的就是具有“非定標性（untargeted metabolomics，生物通譯）”和“探索性”的代謝組學方法（metabolomics），這種技術(shù)的實驗?zāi)繕耸侨婧饬空麄€代謝，其中涉及大量未定義的分子組。由于代謝組學的全覆蓋性，因此對于尋找某個代謝研究問題答案的科學家來說，這成為了第一選擇。但是找到非定標性代謝組學也不一定就是最佳實驗選擇，傳統(tǒng)方法中非定標性代謝組學只能提供代謝池尺寸相對差異的信息。因此這還是取決于各自研究的項目，穩(wěn)定同位素（stable-isotope）檢測方法也是不錯的選擇。

多年來癌癥生物學家們一直在追尋的一個迷人的想法就是，或許有可能可以采用一種相似的方法：通過切斷腫瘤細胞的燃料供應(yīng)——實際上就是餓死它們來治療所有的癌癥。但這項研究驚訝地發(fā)現(xiàn)腫瘤間有著極大的代謝多樣性——在某些情況下甚至在同一腫瘤的不同區(qū)域檢測到了不同的代謝活動——這使得不太可能開發(fā)出一種“饑餓子彈”來治療癌癥。

這項研究還提供了長期以來有關(guān)癌癥代謝的一個錯誤觀點的新見解。近一個世紀以來，研究人員都相信這一觀點：在良性腫瘤變?yōu)閻盒灾畷r會發(fā)生代謝轉(zhuǎn)換，由此有氧代謝被關(guān)閉，糖酵解代謝被開啟。新CRI研究發(fā)現(xiàn)當良性組織發(fā)生癌變時并非從一種能源切換成為了另一種；而是兩種代謝形式均增高。

Cell顛覆百年癌癥代謝觀點

科學家們利用高度專業(yè)化的X-射線晶體學技術(shù)，解開了腫瘤低氧反應(yīng)重要調(diào)控因子——低氧誘導因子(HIFs)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

這第一次闡明了HIF1α和HIF2α與ARNT亞基形成的復合物的結(jié)構(gòu)——這是HIF發(fā)揮功能必需的構(gòu)型。通過顯像這些多結(jié)構(gòu)域結(jié)構(gòu)，幫助我們了解了它們的藥物結(jié)合能力，使得我們朝著開發(fā)出一些藥物來抑制HIFs的促腫瘤效應(yīng)這一目標又近了一步。

HIF蛋白調(diào)控了在廣泛腫瘤的進展中起作用的一些基因，調(diào)節(jié)它們的活性被認為是一種有前景的癌癥治療方法。一直以來制藥領(lǐng)域付出了巨大的努力去尋找可以抑制HIF信號通路的藥物，但卻只促成了一些結(jié)合另一類蛋白PHDs的候選藥物。PHD蛋白調(diào)控了HIF活性，當前有一些PHD抑制劑已進入到臨床試驗中用于治療貧血、慢性腎病、中風以及癌癥。

這項研究推動了努力尋找直接結(jié)合HIF而非PHDs的新藥。研究人員鑒別出HIF復合物結(jié)構(gòu)中有5個不同的口袋，所有口袋都可以利用來作為小分子抑制劑的靶標。可以想象得到，這些藥物可通過降低HIF的穩(wěn)定性，它們與其他伙伴蛋白的互作能力，及改變對它們功能至關(guān)重要的機制來抑制HIF功能。Nature發(fā)布癌癥研究突破性成果

細胞增殖需要營養(yǎng)、能量和生物合成活性來復制所有的大分子成分。而非增殖細胞和增殖細胞的代謝活性存在著根本差異。這篇文章提出，一些核心過程（比如有氧糖酵解、從頭脂類合成、谷氨酰胺依賴的回補反應(yīng)）形成了模式化的平臺，為不同細胞的增殖提供支持。此外，文章還探討了生理性細胞增殖和腫瘤發(fā)生過程中的信號傳導和基因表達調(diào)控，包括HIF-1、Myc和(PI3K)/Akt/mTOR系統(tǒng)。