急性淋巴細(xì)胞白血病(ALL)是瑞士最常見(jiàn)的兒童癌癥。盡管接受了高強(qiáng)度化療，五分之一的患者病情會(huì)復(fù)發(fā)，通常預(yù)后不良。來(lái)自蘇黎世大學(xué)和蘇黎世兒童醫(yī)院的研究人員現(xiàn)在找到一種方法通過(guò)程序性壞死（necroptosis）來(lái)殺死耐藥白血病細(xì)胞。

一切都源于血中的防御細(xì)胞——惡性轉(zhuǎn)化前體淋巴細(xì)胞。目前，高強(qiáng)度化療可以成功治療五分之四的年輕白血病患者。然而在大約20%的病理中癌細(xì)胞會(huì)對(duì)藥物產(chǎn)生抗藥性，這一事實(shí)讓這一表面上積極的記錄受損。由于他們康復(fù)的機(jī)會(huì)渺茫，當(dāng)前醫(yī)學(xué)界正在為這些患者尋求新的治療方案。

化療藥物會(huì)在癌細(xì)胞中觸發(fā)一種稱作為“凋亡”（ apoptosis）分子“自殺”程序。我們身體中的所有細(xì)胞都擁有這種機(jī)制，細(xì)胞一遭受到嚴(yán)重的損傷便會(huì)激活這一機(jī)制。每天，有數(shù)百萬(wàn)的細(xì)胞自然死于凋亡過(guò)程——這對(duì)于我們的機(jī)體正常發(fā)揮功能至關(guān)重要。癌細(xì)胞找到了一些方法與途徑來(lái)打亂生存與死亡之間的平衡。盡管接受了高強(qiáng)度的化療，它們?cè)O(shè)法抑制了凋亡，這賦予了它們對(duì)這些藥物的抗藥性。由蘇黎世大學(xué)研究員Jean-Pierre Bourquin和蘇黎世兒童醫(yī)院Beat Bornhauser領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)科學(xué)家小組現(xiàn)在找到了一種方法來(lái)除去這些耐藥白血病細(xì)胞。

激活程序性壞死引起耐藥癌細(xì)胞死亡

Bornhauser說(shuō)：“我們的研究揭示可以在人類ALL細(xì)胞中激活一種替代的細(xì)胞死亡程序：程序性壞死。這使得能夠殺死對(duì)現(xiàn)有化療藥物幾乎沒(méi)有反應(yīng)的白血病細(xì)胞。”RIP1激酶主要負(fù)責(zé)調(diào)控程序性壞死。它控制了支配細(xì)胞生死的分子開(kāi)關(guān)點(diǎn)。研究人員鑒別出了幾種叫做“SMAC類似物”的物質(zhì)，可通過(guò)制止抑制RIP1來(lái)激活該酶。

為了測(cè)試這些SMAC類似物的療效，研究小組利用了他們?cè)谔K黎世兒童醫(yī)院開(kāi)發(fā)出來(lái)的一種人源化小鼠模型，這種模型使得能夠在一種活體生物中研究人類白血病細(xì)胞。研究顯示在三分之一的測(cè)試患者樣本中白血病細(xì)胞對(duì)SMAC類似物的反應(yīng)高度敏感而死亡。

借助“基因剪刀”破解分子機(jī)制

為了闡明這種癌癥抑制效應(yīng)起作用的機(jī)制，論文的第一作者Scott McComb和Julia Aguadé-Gorgorio第一次在原代人類白血病細(xì)胞中利用了“基因剪刀”CRISPR-Cas9方法。他們發(fā)現(xiàn)SMAC觸發(fā)的凋亡和程序性壞死特異性依賴于RIP1激酶。沒(méi)有一種已建立的化療藥物可以激活這一RIP1依賴性的細(xì)胞死亡機(jī)制。如果通過(guò)基因組編輯破壞了負(fù)責(zé)凋亡的一些基因，在給予SMAC類似物后白血病細(xì)胞會(huì)死于程序性壞死。如果程序性壞死基因不再正常發(fā)揮功能，凋亡會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡。只有同時(shí)失活凋亡和程序性壞死基因才能導(dǎo)致癌細(xì)胞對(duì)SMAC類似物完全耐藥。

因此，在細(xì)胞中同時(shí)激活凋亡和程序性壞死可導(dǎo)致強(qiáng)有力的抗白血病效應(yīng)。Bornhauser說(shuō)：“SMAC類似物有著巨大的潛力清除患者體內(nèi)對(duì)已建立的化療藥物不敏感的白血病細(xì)胞。它們實(shí)際上是一把雙刃劍：通過(guò)程序性壞死殺死了阻止凋亡的細(xì)胞。研究人員現(xiàn)正在尋找合適的生物標(biāo)記物來(lái)鑒別在臨床試驗(yàn)中有可能從SMAC類似物治療中受益的患者。

麻省大學(xué)醫(yī)學(xué)院和弗吉尼亞大學(xué)的科學(xué)家們，設(shè)計(jì)出一種新型分子，可抑制難以治療的復(fù)發(fā)急性髓性白血病（ALL）的發(fā)展。這種小分子是首次被設(shè)計(jì)用于特異性靶定致癌轉(zhuǎn)錄因子，以前被認(rèn)為是一個(gè)無(wú)成藥性（undruggable）靶標(biāo)。這種策略可以用來(lái)設(shè)計(jì)其他新的分子，特異性地抑制致癌轉(zhuǎn)錄因子。這一重要研究成果發(fā)表在2015年4月的Science雜志上。

由加州大學(xué)（UC）舊金山分校研究人員帶領(lǐng)的一項(xiàng)急性淋巴細(xì)胞白血?。?span lang="EN-US">ALL）研究，在抗癌策略取得了一個(gè)有趣的新轉(zhuǎn)折。研究人員不是抑制一個(gè)癌癥驅(qū)動(dòng)基因產(chǎn)生的細(xì)胞信號(hào)——現(xiàn)代靶向治療最常用的作用方式，而是明顯增加癌細(xì)胞中的信號(hào)，從而導(dǎo)致細(xì)胞自我毀滅，并消滅了小鼠疾病模型的ALL。相關(guān)研究發(fā)表在2015年3月的Nature雜志上。

來(lái)自英國(guó)劍橋大學(xué)韋爾科姆基金會(huì)桑格學(xué)院研究所和英國(guó)癌癥研究院的科學(xué)家們，發(fā)現(xiàn)與免疫系統(tǒng)一個(gè)關(guān)鍵機(jī)制相關(guān)的一種遺傳標(biāo)記，是一種兒童白血病ALL的推動(dòng)力。這一研究成果在線發(fā)表在2014年1月12日的Nature Genetics雜志上。