通過在小鼠身上開展大規(guī)模的蛋白質(zhì)組研究，科學(xué)家們獲得了有關(guān)脂肪和能量代謝紊亂分子背景的新知識(shí)。蛋白質(zhì)組意指一種基因組所表達(dá)的全套蛋白質(zhì)——在這項(xiàng)研究中，則指的是來自小鼠肝臟的蛋白質(zhì)。

由蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院Ruedi Aebersold教授領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)專攻蛋白質(zhì)組學(xué)的研究小組，與瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）Johan Auwerx教授領(lǐng)導(dǎo)的專門研究線粒體生理學(xué)和肝臟疾病的課題組共同合作完成了這一開創(chuàng)性的研究項(xiàng)目。他們的研究論文發(fā)布在6月9日的《科學(xué)》(Science)雜志上。

論文的主要作者之一Evan Williams說：“和人類一樣，小鼠也存在個(gè)體差異；例如，在膽固醇代謝或?qū)χ靖我活惔x紊亂的易感性方面。其中的一些差異可以從遺傳上進(jìn)行解釋，但并非所有。”

最新的技術(shù)

科學(xué)家們收集了來自一大群小鼠的廣泛蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)，幫助他們解釋其他的代謝差異。他們采用了Aebersold研究小組近年開發(fā)的一種叫做SWATH-MS的質(zhì)譜測(cè)量技術(shù)。這使得研究人員能夠檢測(cè)實(shí)驗(yàn)室動(dòng)物廣譜肝臟蛋白的濃度。

研究的共同主要作者、Aebersold研究組博士后Yibo Wu說：“檢測(cè)全套蛋白質(zhì)比測(cè)序整個(gè)基因組要復(fù)雜得多。利用這一SWATH-MS技術(shù)，可以檢測(cè)數(shù)以百計(jì)樣本中成千上萬(wàn)不同的蛋白質(zhì)。”在這項(xiàng)研究中，研究人員檢測(cè)了肝臟組織樣本中2,600種不同的蛋白。要完成這些蛋白質(zhì)組檢測(cè)，需要一個(gè)廣泛的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)；近年來Wu在構(gòu)建這樣的小鼠蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)庫(kù)中起著主導(dǎo)作用。

蛋白質(zhì)組補(bǔ)充基因組

檢測(cè)的鼠群是由起源于同樣兩個(gè)祖先的40個(gè)小鼠品系構(gòu)成，因此它們彼此親緣關(guān)系密切。每組小鼠均由這40個(gè)品系組成，研究人員給這些相同的小鼠組群分別喂給高脂飲食、人類角度的垃圾食品，或健康的低脂飲食。在幾周內(nèi)，科學(xué)家們記錄了小鼠的常規(guī)醫(yī)學(xué)（生理）數(shù)據(jù)，并測(cè)試了它們的行為及它們通過身體活動(dòng)減重的速度。如科學(xué)家們所預(yù)料的那樣，動(dòng)物們以不同的方式響應(yīng)高脂飲食。一些動(dòng)物形成了脂肪肝一類的代謝紊亂，而另一些沒有。

為了進(jìn)行評(píng)估，研究人員結(jié)合了這一生理數(shù)據(jù)和基因組（DNA）、轉(zhuǎn)錄組（RNA）及蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)。從這一組合數(shù)據(jù)中，他們更精確地確定了幾種特異的蛋白質(zhì)在脂肪與能量代謝中所起的作用。其中一個(gè)是COX7A2L。研究人員發(fā)現(xiàn)，在小鼠中這一蛋白負(fù)責(zé)形成線粒體中的超復(fù)合物。這些超復(fù)合物是由100多種不同的蛋白質(zhì)構(gòu)成，負(fù)責(zé)以適當(dāng)?shù)男问綖榧?xì)胞提供所需的能量。缺乏COX7A2L蛋白的小鼠無(wú)法提供足夠量的可用能量，會(huì)對(duì)整個(gè)生物體造成負(fù)面影響。

在個(gè)體化醫(yī)療中的應(yīng)用

這項(xiàng)研究是迄今為止采用SWATH-MS在哺乳動(dòng)物中開展的最廣泛的蛋白質(zhì)組研究。這一技術(shù)還準(zhǔn)備用于人類的群體研究：Aebersold小組的研究人員已生成了相應(yīng)的成千上萬(wàn)人類蛋白質(zhì)的數(shù)據(jù)庫(kù)。“就像本研究中的小鼠品系一樣，每位患者在遺傳上都是不同的。我們?cè)谛∈蠼M群中應(yīng)用的這種方法現(xiàn)在被一對(duì)一地應(yīng)用于人類疾病的研究，其尤其適用于個(gè)體化醫(yī)療。”

基于來自癌癥基因組圖譜(TCGA)計(jì)劃的數(shù)據(jù)，一個(gè)多機(jī)構(gòu)科學(xué)家小組完成了首個(gè)大規(guī)模的乳腺癌“蛋白質(zhì)基因組學(xué)”（ proteogenomic）研究，將一些DNA突變與蛋白質(zhì)信號(hào)聯(lián)系到一起，并幫助確定了一些驅(qū)動(dòng)癌癥的基因。這項(xiàng)研究旨在通過蛋白質(zhì)和它們的修飾來更好地認(rèn)識(shí)癌癥。發(fā)表在2006年5月25日Nature雜志上的研究論文，證實(shí)了相比于單獨(dú)采用任一種分析方法，整合基因組和蛋白質(zhì)組數(shù)據(jù)來生成更完整的癌癥生物學(xué)圖像的能力。

來自瑞士和荷蘭的科學(xué)家，對(duì)在22種不同生長(zhǎng)條件下大腸桿菌表達(dá)的蛋白質(zhì)，進(jìn)行了定量和定性分析。確定了超過2300個(gè)蛋白質(zhì)，其中一些處于每個(gè)細(xì)胞一個(gè)副本的平均水平。由此產(chǎn)生的數(shù)據(jù)集描述了細(xì)胞中大多數(shù)（> 90%）的蛋白質(zhì)量，對(duì)細(xì)胞生物學(xué)家來說這將是一個(gè)寶藏。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在2015年12月的Nature Biotechnology雜志上。

來自德州農(nóng)工大學(xué)、北京師范大學(xué)和北京生命科學(xué)學(xué)院等處的研究人員報(bào)告稱，他們通過繪制內(nèi)質(zhì)網(wǎng)（ER）-質(zhì)膜（PM）交接處（junctions）的蛋白質(zhì)組圖譜，確定了STIMATE是Ca2+內(nèi)流的調(diào)控因子。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在2015年8月31日的Nature Cell Biology雜志上。