最近，來自瑞士洛桑聯(lián)邦理工學(xué)院（EPFL）和蘇黎世聯(lián)邦理工學(xué)院（ETHZ）的科學(xué)家們，開發(fā)出了一種強(qiáng)大的工具，用于探索和確定個體之間固有的生物學(xué)差異，從而克服了個性化醫(yī)學(xué)的一個主要障礙。

成功治療代謝疾病（例如糖尿病、肥胖、脂肪肝等等）的一個最大障礙在于，患者對治療藥物的反應(yīng)有所差異。這種差異的關(guān)鍵在于個體之間固有的生物學(xué)差異，不能全部從遺傳學(xué)角度進(jìn)行解釋。同時，這種差異使得科學(xué)家們很難開發(fā)出某些疾病的標(biāo)準(zhǔn)療法。在這項(xiàng)開創(chuàng)性的研究中，EPFL和ETHZ的科學(xué)家們開發(fā)出了一種策略，可以定義和解釋個體之間的代謝差異，從而本質(zhì)上為精密醫(yī)學(xué)鋪平了道路。這項(xiàng)研究也強(qiáng)調(diào)了以動物為基礎(chǔ)的藥物研究中的重大問題，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在國際著名學(xué)術(shù)期刊《Science》。

我們越來越意識到，當(dāng)醫(yī)學(xué)干預(yù)措施是根據(jù)個體患者的遺傳背景而定制的時候，那么成功的機(jī)率就更高。問題在于，定義患者的遺傳背景是極其困難的，因?yàn)樗婕暗絺€人的基因組信息、蛋白質(zhì)、脂肪和構(gòu)成其組織和身體的其他各種生物學(xué)層面。到目前為止，我們唯一認(rèn)真考慮的差異是，基因之間的差異。

這是EPFL的Johan Auwerx實(shí)驗(yàn)室和ETH的Ruedi Aebersold實(shí)驗(yàn)室在這項(xiàng)研究中著手解決的問題。在對40個不同小鼠品系進(jìn)行研究之后，研究人員成功地將個體基因組之間的差異，與它們蛋白質(zhì)組（全套蛋白質(zhì)）之間的差異聯(lián)系起來。通過這種方式，他們在分析一個特定個體的生物學(xué)方面，取得了一個巨大的飛躍。

Johan Auwerx的實(shí)驗(yàn)室進(jìn)行了這項(xiàng)工作的基因組部分，他說：“患者的基因組和他們的疾病之間，有一個‘黑盒子’。我們所做的就是，找到一種方法，通過獲得患者蛋白質(zhì)組的信息，來填補(bǔ)這個‘黑盒子’。”

本文共同第一作者Yibo Wu表示：“比起整個基因組測序，測量整套蛋白質(zhì)，是更加復(fù)雜的。”科學(xué)家們使用來自小鼠的蛋白質(zhì)數(shù)據(jù)——利用Aebersold集團(tuán)開發(fā)的一種新的質(zhì)譜技術(shù)，稱為SWATH-MS。這種技術(shù)將高通量質(zhì)譜分析法的優(yōu)點(diǎn)與高重現(xiàn)性和一致性結(jié)合起來。簡而言之，它能夠在數(shù)以百計(jì)的樣品中識別成千上萬個不同的蛋白質(zhì)，而且比傳統(tǒng)技術(shù)更迅速、更準(zhǔn)確，從而可讓研究人員小鼠中在測量廣泛濃度的肝臟蛋白質(zhì)。

研究人員測量了來自40個小鼠品系的組織樣品中的總共2600種不同的蛋白質(zhì)，這些小鼠都來自相同的兩個祖先，這意味著它們有親緣關(guān)系。Auwerx說：“我們想保持遺傳學(xué)簡單，為了觀察環(huán)境(飲食)對蛋白質(zhì)組、其他生物學(xué)層面及其疾病易感性的影響有何差異。”

這些小鼠被分成幾組，代表40個品系的每一個，研究人員給小鼠喂以高脂肪食物——本質(zhì)上是垃圾食品，或者健康的低脂肪飲食。在幾個星期后，科學(xué)家們記錄了小鼠的生理數(shù)據(jù)，并檢測了它們進(jìn)食垃圾食品后多快可以增重，以及通過鍛煉多快可以減肥。盡管它們有相似的遺傳組成，但是進(jìn)食高脂肪食物的小鼠對飲食和鍛煉的反應(yīng)有所不同。例如，一些小鼠發(fā)展出了脂肪肝等代謝障礙，而其他的小鼠則沒有。

然后，研究人員將生理學(xué)數(shù)據(jù)與來自基因組、蛋白質(zhì)組，及其轉(zhuǎn)錄組（也就是它們?nèi)椎?span lang="EN-US">RNA——黑盒子中的另一個黑盒子）的數(shù)據(jù)結(jié)合起來。通過這種組合，科學(xué)家們就能夠更好地理解“當(dāng)代謝脂肪和產(chǎn)生能量時，一些蛋白質(zhì)發(fā)揮了什么作用”。

Ruedi Aebersold說：“就像這項(xiàng)研究中的小鼠品系一樣，每一個患者從遺傳學(xué)上來說是不同的。我們在小鼠隊(duì)列中使用的方法，可以一對一地應(yīng)用在人類疾病研究中，尤其是個性化醫(yī)療。”現(xiàn)在，隨著該團(tuán)隊(duì)的研究人員已經(jīng)為成千上萬的人類蛋白質(zhì)產(chǎn)生了一個相應(yīng)的數(shù)據(jù)庫，SWATH-MS方法已經(jīng)準(zhǔn)備用于人類群組研究。

Auwerx說：“我們的目的是，能夠根據(jù)每名患者的生物學(xué)構(gòu)成——‘黑盒子’，為他們定制個性化的醫(yī)療干預(yù)。”在這方面，他的研究小組現(xiàn)在正在研究特定的藥物，可以更有效地被這種方法使用，來治療代謝紊亂。

去年年初，美國總統(tǒng)奧巴馬推出“精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)計(jì)劃”，提議在2016財(cái)年向該計(jì)劃投入2.15億美元，以推動個性化醫(yī)療的發(fā)展。相關(guān)閱讀：奧巴馬推出“精確醫(yī)學(xué)計(jì)劃” 推動發(fā)展個性化醫(yī)療。

相繼有研究助力個性化醫(yī)學(xué)的發(fā)展。2014年底，密歇根大學(xué)（U-M）研究人員發(fā)表了一項(xiàng)新研究，可使我們更深入了解癌癥，并對疾病進(jìn)行更好的早期治療。在這項(xiàng)研究中，他們發(fā)明了一種可靠的方法，可在體外培養(yǎng)患者來源的某類癌細(xì)胞用于研究。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《Oncotarget》雜志。

2015年5月，美國科羅拉多大學(xué)研究人員開發(fā)出一種新的小鼠模型，使我們能夠更緊密地再現(xiàn)人類腫瘤的復(fù)雜微環(huán)境，從而更進(jìn)一步地接近于個性化癌癥治療。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在最近的《Oncogene》雜志。