作為一種B細胞淋巴瘤/白血病-2（Bcl-2）抑制劑，Venetoclax 是美國食品藥品管理局（FDA）批準上市的首個直接靶向腫瘤細胞躲避凋亡的藥物。最新一期（6月16日）Cell雜志特別發(fā)文，介紹了這種藥物的特性，作用機理等多方面內容。

BCL-2是最早發(fā)現(xiàn)的細胞死亡調節(jié)BCL-2蛋白家族的成員之一。它與許多的癌癥類型，以及一些精神疾病和自身免疫性疾病有關。在癌癥中，BCL-2可阻止一些細胞(包括淋巴細胞)凋亡，在發(fā)生于淋巴結、批準和免疫系統(tǒng)其他器官中的癌細胞高度表達。

從機理上說，Bcl-2蛋白可以通過與Bax形成二聚體以及自身二聚，在細胞凋亡的調控中發(fā)揮重要作用：當Bcl-2蛋白被抑制時，它與Bax形成二聚體減少，從而導致細胞的凋亡；當Bcl-2蛋白過度表達時，它與Bax形成的雜二聚體增多，細胞凋亡被抑制。Bcl-2和Bax蛋白在細胞死亡信號檢查點之間的平衡，決定了細胞的生存或凋亡。由于在癌細胞中高度表達，Bcl-2家族蛋白抑制劑可以選擇性地在腫瘤細胞中發(fā)揮抗腫瘤作用。

1986年發(fā)現(xiàn)Bcl-2的時候，癌癥相關的其他蛋白也呈爆炸式發(fā)現(xiàn)。不過，其他癌癥相關蛋白均是促進細胞的生長和增殖，而Bcl-2不是調節(jié)“內在”凋亡通路，而是提供一個促生存信號，該信號能幫助癌細胞克服“自殺”。一系列研究表明，很多抗癌藥物不能直接殺死癌細胞，而是促進細胞凋亡的重建。Bcl-2以及相關促生存基因的過表達會增加細胞凋亡的閾值，因此，盡管使用抗癌藥物治療，癌細胞也依然會存活。

藥物開發(fā)者迅速意識到Bcl-2抑制劑治療癌癥的潛在可能性，它既可單獨使用殺死癌細胞，又可與其他抗癌藥物使用，增加癌細胞對藥物的敏感性。隨著發(fā)現(xiàn)不同癌癥中Bcl-2蛋白家族均可增殖，開發(fā)者對這個靶點也越來越感興趣。近年來，Bcl-2小分子抑制劑（如ABT-737、ABT-263、ABT-199和GX-15-070）已進入臨床試驗。

在2007年3月的Cell雜志上，美國的研究人員曾報道說，將小分子ABT-737插入Bcl-xL的（立體結構）縫隙中，可使之類似于原凋亡Bcl-2家族蛋白的BH3結構域。ABT-737可迅速誘導小鼠和狗的血小板減少癥。這種血小板減少癥至少部分依賴于半胱天冬蛋白酶。較年輕的血小板對ABT-737處理呈高度抗性，而較老的血小板較為敏感。

這種化合物ABT-737既能阻斷Bcl-2，又能阻斷Bcl-XL，在之后，雅培公司（2013年剝離其制藥產(chǎn)業(yè)為艾伯維）又開發(fā)出第2個小分子化合物ABT-263，于2006年進入臨床研究。

盡管ABT-263在治療血液系統(tǒng)腫瘤中有效，卻因為嚴重減少血小板、影響機體凝血功能的不良反應而止步。在對Bcl-2蛋白家族一次又一次更新認識的基礎上，科學家們終于開發(fā)出第3個小分子化合物ABT-199，其對Bcl-2的特異性更高，它就是后來獲批上市的藥物Venetoclax。