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Nature發(fā)布miRNA重要研究發(fā)現(xiàn)

日期:2016-07-11 09:17:49

 神經(jīng)母細(xì)胞瘤(neuroblastoma)是嬰幼兒最常見(jiàn)的癌癥類(lèi)型。盡管神經(jīng)母細(xì)胞瘤的治療已取得了一些重大進(jìn)展,晚期病例往往致命,存活下來(lái)的兒童常常面對(duì)著與治療相關(guān)的終身身體與智力挑戰(zhàn)。由Dana-Farber/波士頓兒童中心和血液疾病中心的研究人員領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn),一種叫做let-7microRNA在抑制神經(jīng)母細(xì)胞瘤中起重要作用,應(yīng)該將精力集中放在尋找一種替代化療的靶向性、非毒性療法上。

 

論文的第一作者、波士頓兒童醫(yī)院小兒血液學(xué)/腫瘤學(xué)部George Q. Daley實(shí)驗(yàn)室的John Powers博士說(shuō),發(fā)表在76日《自然》(Nature)雜志上的這項(xiàng)研究,統(tǒng)一了幾個(gè)有關(guān)神經(jīng)母細(xì)胞瘤的理論,對(duì)于其他喪失let-7的實(shí)體瘤,例如腎母細(xì)胞瘤(Wilms瘤)、肺癌、乳腺癌、卵巢癌和宮頸癌也具有重要意義。

 

let-7 microRNAs家族已知參與了干細(xì)胞分化和腫瘤抑制。近期有研究表明抑制let-7的一種蛋白LIN28B參與了神經(jīng)母細(xì)胞瘤。 然而通過(guò)研究神經(jīng)母細(xì)胞瘤細(xì)胞及分析患者數(shù)據(jù),這項(xiàng)新研究發(fā)現(xiàn)LIN28B只是與let-7抑制相關(guān)的幾種癌機(jī)制之一。

 

Powers說(shuō):“我們證實(shí)抑制let-7對(duì)于這一疾病的發(fā)展至關(guān)重要。因此,神經(jīng)母細(xì)胞瘤利用了至少三條不同的途徑來(lái)消除let-7,這一事實(shí)至關(guān)重要。”

 

Powers和同事們首先證實(shí)癌基因MYCN擴(kuò)增生成了數(shù)千拷貝的mRNA,使得神經(jīng)母細(xì)胞瘤能夠隔絕let-7, let-7不再發(fā)揮功能。

 

Powers說(shuō):“在25%的病例中孩子體內(nèi)發(fā)生了MYCN擴(kuò)增事件,他們有著最差的預(yù)后。神經(jīng)母細(xì)胞瘤研究一直有一個(gè)大問(wèn)題,‘為什么你需要如此多的MYCN mRNA?’。我們發(fā)現(xiàn),MYCN以如此高的水平表達(dá),以致它能夠海綿般吸收功能性的let-7。”

 

其次,研究人員證實(shí)11q3p區(qū)域內(nèi)的染色體缺失與神經(jīng)母細(xì)胞瘤有關(guān)聯(lián),這些區(qū)域是許多let-7I家族成員的所在位點(diǎn),let-7遺傳丟失還伴隨著不良預(yù)后。

 

Powers說(shuō):“在神經(jīng)母細(xì)胞瘤中let-7遺傳丟失未引起廣泛的重視。人們知道染色體丟失,并且在尋找一種腫瘤抑制子,但他們只查看了蛋白質(zhì)編碼基因,而沒(méi)有關(guān)注microRNAs。”

 

有趣地是,來(lái)自202名神經(jīng)母細(xì)胞瘤患者的數(shù)據(jù)顯示,let-7染色體丟失很少發(fā)生在MYCN基因擴(kuò)增的患者中。這兩種抑制let-7的促癌事件幾乎相互排斥,意味著大多數(shù)神經(jīng)母細(xì)胞瘤與其中的一種或另一種機(jī)制相關(guān)。

 

Powers說(shuō):“從癌癥的視角,你必須處理let-7。如果MYCN不擴(kuò)增,腫瘤只能在遺傳上丟失它。在任一種情況下,let-7均受到抑制。”

 

同樣,如果通過(guò)染色體丟失來(lái)除去了let-7MYCN擴(kuò)增對(duì)于癌癥擴(kuò)散就變得不必要。“一旦腫瘤在遺傳上破壞了let-7,它就無(wú)需再擴(kuò)增MYCN,因?yàn)樗恍枰>d吸收let-7,”Powers說(shuō)。

 

Powers認(rèn)為,一些重點(diǎn)恢復(fù)let-7的策略可為神經(jīng)母細(xì)胞瘤和其他丟失let-7的癌癥提供一種低毒的新療法。如果可以解決藥物遞送這一挑戰(zhàn),Let-7自身可能有潛力成為一種藥物。

 

如果在更大數(shù)量的患者樣本中得到重復(fù),這些研究發(fā)現(xiàn)還有可能幫助建立神經(jīng)母細(xì)胞瘤的遺傳分型,基于LIN28B水平、let-7遺傳丟失和MYCN基因擴(kuò)增來(lái)預(yù)測(cè)疾病的嚴(yán)重程度,或許可以指導(dǎo)一種精準(zhǔn)療法。

 

Powers還希望應(yīng)用這些研究發(fā)現(xiàn)來(lái)構(gòu)建出更好的小鼠神經(jīng)母細(xì)胞瘤模型。當(dāng)前的模型不能對(duì)let-7做出解釋。

 

遠(yuǎn)古的let-7 miRNAs家族成為了近年來(lái)研究最為廣泛的miRNA家族之一。研究證實(shí),同源RNA結(jié)合蛋白Lin28ALin28B可動(dòng)態(tài)調(diào)控let-7的表達(dá)。來(lái)自波士頓兒童醫(yī)院和哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員,揭示了在Lin28介導(dǎo)的let-7選擇性調(diào)控中起關(guān)鍵作用的一種核酸酶,相關(guān)論文發(fā)表在2015年的Nature雜志上。

 

迄今為止描述的Lin28A所有生理功能都被歸因至Lin28A對(duì)let-7 miRNA生物合成的抑制或是調(diào)節(jié)了mRNA的翻譯效率。來(lái)自約翰霍普金斯大學(xué)醫(yī)學(xué)院、埃默里大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員揭示出了Lin28A一種驚人的新作用,證實(shí)Lin28A結(jié)合活化啟動(dòng)子,并招募Tet1調(diào)控了基因表達(dá)。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在20151217日的Molecular cell雜志上。

 

在腫瘤中,let-7具有抑制細(xì)胞增殖、促進(jìn)細(xì)胞分化和凋亡等多種生物學(xué)功能。同時(shí)在不同的人腫瘤組織和細(xì)胞中,let-7表達(dá)的下調(diào)伴隨其靶基因的表達(dá)變化,表明let-7與腫瘤呈高度相關(guān)性,是一個(gè)抑癌基因。Lin28/let-7通路不僅參與了干細(xì)胞的功能,且let-7LIN28以及二者組成的雙重負(fù)反饋調(diào)控通路的異常也與許多人類(lèi)惡性腫瘤的發(fā)生存在密切關(guān)聯(lián)。來(lái)自中國(guó)科技大學(xué)的研究人員證實(shí),Lin28/let-7信號(hào)軸通過(guò)PDK1調(diào)控了有氧糖酵解和癌癥發(fā)展。研究論文發(fā)表在20151010日的Nature Communications雜志上。