與癌癥搏斗令人沮喪。盡管在開發(fā)可有效控制腫瘤生長的療法方面取得了一些進展，這一惡魔幾乎總是會用耐藥予以反擊。即便近期采用免疫療法在一些癌癥患者中取得了前所未有的成功令人感到興奮，在一些臨床環(huán)境及積極的調(diào)查研究中一直可看到耐藥問題的存在。

我們要如何解決癌癥治療耐藥（韓綱博士Nature子刊攻克廣譜癌癥耐藥難題 ，浙大Science醫(yī)學：癌癥表觀遺傳研究新成果，Nature重新定義癌癥教條理論 ）？一種有效的方法就是擊中罪魁禍首——瞄準對于治療不敏感的細胞群，靶向它們的弱點。在發(fā)表于6月《自然》（Nature）雜志上的一篇研究論文中，格拉斯哥大學Tessa L. Holyoak和她的研究小組成功地對慢性粒細胞白血病(CML)使用了這一策略。CML的特點是染色體易位導致了ABL1酪氨酸激酶異常激活，酪氨酸抑制劑(TKIs)一直是具有臨床療效的標準治療方法。然而，由于白血病干細胞(LSCs)的生存不依賴于增高的激酶活性，因此無法被TKIs 清除，CML患者最終會復發(fā)。通過綜合分析，該研究小組揭示了p53和c-MY對CML網(wǎng)絡起至關(guān)重要的作用，LSCs上癮性地依賴于這兩個信號樞紐。他們進一步證實，一種靶向p53和c-MYC的組合療法可以有效地殺死LSCs，為采用這種方法來治療復發(fā)的CML患者帶來了希望。

白血病并非是從特異的細胞群出發(fā)靶向內(nèi)在耐藥，開始顯示出前景的唯一癌癥類型。在第二篇Nature論文中，通過開發(fā)出一種敲入報告基因小鼠模型，加州大學圣地亞哥醫(yī)學院的Tannishtha Reya和同事們確定了高水平表達干細胞determinant Musashi (Msi)是胰腺癌中具有強大的腫瘤啟動能力，賦予耐藥性的細胞群的一個標志物。抑制Msi顯著改變了疾病的進展軌跡，將小鼠模型的生存時間延長了近一倍。此外，同時抑制Msi的兩個潛在直接靶標可有效殺傷對吉西他濱（gemcitabine）耐藥的腫瘤細胞，吉西他濱是獲得FDA批準治療胰腺癌的一種化療藥物。為了進一步確立Msi是藥物開發(fā)一個有價值的靶標，作者們繼續(xù)開發(fā)了反義寡核苷酸來特異性靶向MSI1，成功地抑制了患者來源移植瘤(PDX)模型中的腫瘤生長。

盡管耐藥性可能是在應用藥物前腫瘤內(nèi)一些特殊細胞群固有的特征，它也可以隨著對治療的適應性反應而產(chǎn)生。為了更好地認識這種適應，探索治療機會，紀念斯隆凱特琳癌癥中心的Scott Lowe和他的研究小組在第三篇Nature論文中采用了一種系統(tǒng)方法來篩查可以讓KRAS突變肺癌細胞對曲美替尼（trametinib）敏感的因子，曲美替尼是一種獲得FDA批準靶向突變KRAS下游效應信號的藥物。他們發(fā)現(xiàn)FGFR信號通路激活是腫瘤細胞對曲美替尼耐藥的基礎(chǔ)。與之相一致，采用shRNAs或帕納替尼（ponatinib，FGFR1是它的靶標之一）抑制FGFR1與曲美替尼一起治療KRAS突變肺癌細胞獲得了合成致死性。在腫瘤抑制方面顯示顯著療效的同時，這種組合方法在各種體內(nèi)模型包括PDX中表現(xiàn)出極小的毒性，強有力地支持了它的治療潛力。

采用一些策略減少賦予內(nèi)在或適應性耐藥的信號通路中特異的組件，代表了靶向治療耐藥的一個重要的努力方向。但它不是唯一的途徑。在6月13日的《癌細胞》（Cancer Cell）雜志上，Cerezo等并未靶向BRAF抑制劑耐藥黑色素瘤中一個特殊的致癌驅(qū)動因子，而是采用一些化合物誘導了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應激，證實通過促進凋亡和自噬有效地清除了耐藥癌細胞。值得注意地是，這種方法似乎沒有影響正常黑素細胞或成纖維細胞，為未來的開發(fā)工作提供了一個吸引人的治療窗口。

當然，耐藥很難根除。然而，認識到我們在尋找癌癥治愈方法這場馬拉松賽跑中沿途我們獲得的成果，我們有著充分的理由相信我們正在朝著正確的方向前進。