MicroRNA（miRNA）是長約22nt的非編碼RNA，在胚胎發(fā)育、細(xì)胞分化和器官生成等重要過程中承擔(dān)著關(guān)鍵性的調(diào)控功能。這些短RNA在天然細(xì)胞中大量存在，它們能與靶基因的mRNA配對并阻礙其翻譯，在轉(zhuǎn)錄后水平上調(diào)控目標(biāo)基因的表達(dá)。

Scripps研究所（TSRI）的研究人員對一個miRNA家族進(jìn)行了深入研究。他們驚訝的發(fā)現(xiàn)，這個家族的兩個成員在免疫細(xì)胞發(fā)育的不同階段起主導(dǎo)作用。這些發(fā)現(xiàn)有望幫助人們找到治療自身免疫疾病的新方法。

TSRI副教授肖昌春（Changchun Xiao）和David Nemazee領(lǐng)導(dǎo)的這項研究發(fā)表在八月二日的Nature Communications雜志上。肖昌春教授主要從事微小RNA在免疫系統(tǒng)中的功能與機理研究?，F(xiàn)受聘于廈門大學(xué)，擔(dān)任廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院教授。

“在B細(xì)胞發(fā)育的不同階段，只有一個miRNA是主角，另一個miRNA是它的配角，”這項研究的共同第一作者Maoyi Lai說。

藥物開發(fā)的關(guān)鍵問題

免疫系統(tǒng)的B細(xì)胞在發(fā)育過程中獲得特異性受體，由此識別和攻擊有害病原體。這個受體裝配過程是隨機的，有時會生成危險的B細(xì)胞。如果B細(xì)胞生產(chǎn)針對自身組織的抗體，就會導(dǎo)致紅斑狼瘡等自身免疫疾病。

miRNA對B細(xì)胞的健康發(fā)育似乎是至關(guān)重要的。肖教授實驗室此前的研究顯示，miR-17~92家族的六個miRNA必須保持剛剛好的表達(dá)水平，才能阻止細(xì)胞觸發(fā)癌癥或自身免疫疾病。現(xiàn)在他們分析了這六個miRNA的具體作用，看看它們是否能夠成為理想的治療靶標(biāo)。

“miRNA療法往往是針對某個miRNA，而不是整個miRNA家族，”Lai解釋道。“如果你能鑒定一、兩個重要的miRNA，就能設(shè)計miRNA模擬物或anti-miRNA使其表達(dá)水平恢復(fù)正常。”

miRNA的權(quán)利轉(zhuǎn)移

研究顯示，miR-17和miR-19的表達(dá)水平是健康B細(xì)胞發(fā)育的關(guān)鍵。在小鼠模型中，miR-17在B細(xì)胞發(fā)育早期起作用，讓B細(xì)胞能夠順利通過這一階段，生產(chǎn)對抗感染所需的受體。缺乏miR-17的B細(xì)胞不能有效發(fā)育，會削弱小鼠的免疫系統(tǒng)。

miR-19表達(dá)在B細(xì)胞發(fā)育晚期比較重要，它能調(diào)控負(fù)責(zé)質(zhì)控的“檢驗點”系統(tǒng)，阻止有害B細(xì)胞逃離骨髓并引發(fā)疾病。研究人員指出，過表達(dá)miR-19會降低Pten基因的表達(dá)水平，讓那些會引起自身免疫疾病的細(xì)胞存活得更久，甚至通過檢驗點。

“Pten一直是腫瘤研究的熱點，看到這個基因與檢驗點有關(guān)令我們很感興趣，”Lai表示。miR-17~92家族的其他成員也參與了B細(xì)胞發(fā)育，只不過它們所起的作用比較小。

作為機體免疫應(yīng)答的中堅力量，B細(xì)胞時刻準(zhǔn)備著識別和摧毀入侵機體的抗原（包括感染和癌細(xì)胞）。為了做好這項工作，每一個新生B細(xì)胞都配備了高度特異性的武器——與抗原特定部分選擇性結(jié)合的抗體蛋白。B細(xì)胞的成熟要經(jīng)過仔細(xì)的篩選，要么被選中得以成熟，要么被淘汰而死去。這個過程的關(guān)鍵在于抗原結(jié)合區(qū)域。BIDMC研究人員在高通量測序技術(shù)的幫助下，發(fā)現(xiàn)了一個不依賴于抗原結(jié)合區(qū)的B細(xì)胞篩選機制，這項研究發(fā)表在美國國家科學(xué)院院刊PNAS雜志上。

2014年，科學(xué)家們首次在人體脾臟中發(fā)現(xiàn)了先天淋巴樣細(xì)胞ILC并且解析了它們的功能。研究顯示，這些細(xì)胞對于抗體生成非常必要。它們調(diào)控著一些脾臟B淋巴細(xì)胞的先天免疫應(yīng)答，而這部分B細(xì)胞主要負(fù)責(zé)攻擊莢膜細(xì)菌。這項研究將幫助人們開發(fā)更有效的疫苗，對抗高毒性的莢膜細(xì)菌（encapsulated bacteria）。

今年三月，哈佛醫(yī)學(xué)院的研究團(tuán)隊利用CRISPR-Cas9成功編輯了小鼠和人類的免疫球蛋白基因。免疫球蛋白的類別轉(zhuǎn)換重組(CSR)發(fā)生在淋巴濾泡的生發(fā)中心。成熟B細(xì)胞在活化之后可以通過這種機制生產(chǎn)不同類型的抗體。這項研究表明，對小鼠和人類細(xì)胞的Ig基因進(jìn)行編輯，可以獲得人們想要的IgH轉(zhuǎn)換。這一技術(shù)不僅有助于正常和淋巴瘤B細(xì)胞的生物學(xué)研究，還可能為抗體生產(chǎn)領(lǐng)域帶來一場革命。