7月28日，來自中科院上海生命科學研究院植物生理生態(tài)研究所李軒研究組、上海巴斯德研究所郝沛研究組以及密歇根州立大學王紅兵教授，在國際著名遺傳學期刊《PLOS Genetics》發(fā)表一項合作研究，題為“The Landscape of A-to-I RNA Editome Is Shaped by Both Positive and Purifying Selection”。這項研究通過對多生物物種RNA編輯事件的系統(tǒng)發(fā)現(xiàn)和分析，首次揭示了RNA編輯表觀遺傳學位點的系統(tǒng)進化規(guī)律，以及其在動物神經(jīng)功能和神經(jīng)發(fā)育中發(fā)揮的主要作用。

自從20年前第一次被發(fā)現(xiàn)以來，RNA編輯已經(jīng)成為多種生命形式的遺傳編碼變異的重要來源。RNA編輯的一個突出機制是，前體mRNA分子中腺苷的去氨基。脫氨基的事件，即A-to-I編輯，將特殊的腺苷（A）轉(zhuǎn)換為肌苷（I）。在翻譯中，肌苷被解碼為鳥苷（G），從而導致密碼子的變化，往往會引起蛋白質(zhì)產(chǎn)物中的氨基酸替換。除了遺傳再編碼，A-to-I編輯已知也影響可變剪接，修改microRNA，和改變microRNA靶位點。A-to-I RNA編輯機械的主要組成部分，是作用于RNA（ADAR）家族酶的所謂的腺苷脫氨酶，ADAR酶作用于底物分子內(nèi)的雙鏈RNA（dsRNA）。關(guān)于底物靶向和編輯活性調(diào)節(jié)的細節(jié)，還是較少的；但是，有證據(jù)表明A-to-I編輯是共轉(zhuǎn)錄的，并且ADAR靶位點傾向于某些非隨機的序列模式，并且很大程度上依賴于雙鏈RNA的三級結(jié)構(gòu)。

A-to-I RNA編輯生成的遺傳變異，可擴展轉(zhuǎn)錄組的多樣性和復雜性，它作為一個重要的機制可幫助支持關(guān)鍵的生物學功能。由于ADAR突變而缺乏A-to-I RNA編輯的動物模型，可導致小鼠胚胎或出生后致死，或在果蠅中顯示神經(jīng)缺陷。以前的研究在人類、小鼠、猴和果蠅中記錄了許多A-to-I編輯靶基因。報道的編輯靶標情況，包括神經(jīng)受體、離子轉(zhuǎn)運蛋白和免疫反應(yīng)受體。雖然多年來，科學家們都知道某些關(guān)鍵基因上A-to-I RNA編輯的例子，但是從進化的角度看，A-to-I編輯如何使轉(zhuǎn)錄組和蛋白質(zhì)組多樣化，以及到了何種程度，還是完全沒有表征的。我們對于RNA編輯本身在進化中如何受到選擇性力量的限制，還知之甚少。關(guān)于A-to-I RNA編輯提供的適應(yīng)潛能，有各種不同的觀點。

新一代測序技術(shù)和Model Organism ENCyclopedia Of DNA Elements (modENCODE)項目，成為模式生物的一種前所未有的資源，像果蠅和秀麗隱桿線蟲，使得我們能夠進行多基因組規(guī)模分析，以比較進化中的RNA編輯模式。

為了探討RNA編輯的全景以及表征進化過程中施加在A-to-I編輯上的選擇性限制，該研究小組基于modENCODE資源構(gòu)建了一項研究，涉及這七種果蠅，它們有相應(yīng)的參考基因組和轉(zhuǎn)錄組測序數(shù)據(jù)可用。該研究還補充了來自其他資源的數(shù)據(jù)，包括NCBI Sequence Read Archive (SRA)、NCBI Gene Expression Omnibus (GEO)、FlyBase和FlySNPdb數(shù)據(jù)庫。

利用果蠅屬作為一個模型系統(tǒng)——其代表了大約4500萬年的進化時間，研究人員共確定了9281個A-to-I RNA編輯事件。通過與前人的研究成果，以及來自果蠅組織/發(fā)育樣本或ADAR突變體的數(shù)據(jù)進行比較，并進行大規(guī)模陣列為基礎(chǔ)的驗證性實驗，研究人員驗證了這些事件。

通過系統(tǒng)發(fā)育分析，研究人員基于編輯位點的保守性，將A-to-I RNA編輯事件歸類為三種不同類型。第一類位點發(fā)生在單基因家族基因上;第二類發(fā)生在多基因家族基因上，但位點不保守;第三類發(fā)生在多基因家族基因上，且位點保守。對這三類位點及其基因進行選擇分析發(fā)現(xiàn)，第一和第二類位點均受到純化選擇(負選擇)影響，而只有第三類位點受到正選擇壓力。重要的是，發(fā)現(xiàn)第三類位點高度富集于神經(jīng)系統(tǒng)的元件和功能中。通過對這三類編輯位點進行不同組織、不同發(fā)育時期以及動物變態(tài)發(fā)育過程中的分布及變化分析，第一次發(fā)現(xiàn)了A-to-I RNA編輯在動物發(fā)育、交配(mating)等生理過程中動態(tài)變化的證據(jù)，進一步支持了三類不同編輯位點的重要功能。這些結(jié)果都指向神經(jīng)系統(tǒng)功能，說明了RNA編輯表觀遺傳作用的適應(yīng)性主要通過神經(jīng)系統(tǒng)功能實現(xiàn)。神經(jīng)系統(tǒng)功能是檢驗有益RNA編輯位點主要標準。以上發(fā)現(xiàn)，揭示了由RNA編輯表觀遺傳機制引入的編碼可塑性，而產(chǎn)生一類新的二分變異。在二倍體有性生殖系統(tǒng)中，它是維持基因表達雜合性的一個重要機制，對克服等位雜合子分離有不可替代的優(yōu)勢。