惡性細(xì)胞不僅以比我們體內(nèi)大多數(shù)健康細(xì)胞更快的速度增殖，它們還生成了更多的“垃圾”，例如錯(cuò)誤和受損的蛋白質(zhì)。這使得癌細(xì)胞天生更加依賴(lài)最重要的細(xì)胞垃圾處理設(shè)施——蛋白酶體來(lái)降解缺陷蛋白，從血液循環(huán)中清除掉它們。治療某些類(lèi)型的癌癥，如多發(fā)性骨髓瘤就利用了這種依賴(lài)性。一些選擇性阻斷蛋白酶體的抑制劑被用來(lái)治療患者。隨后的細(xì)胞垃圾堆積會(huì)壓倒癌細(xì)胞，最終殺死它。

來(lái)自德國(guó)哥根廷和漢堡的一個(gè)研究小組現(xiàn)在以前所未有的細(xì)節(jié)確定了人類(lèi)蛋白酶體的3D結(jié)構(gòu)，破譯了抑制劑阻斷蛋白酶體的確切機(jī)制。他們的驚人研究結(jié)果發(fā)布在《科學(xué)》（Science）雜志上，為開(kāi)發(fā)出更有效的蛋白酶體抑制劑用于癌癥治療鋪平了道路。

要了解諸如蛋白酶體一類(lèi)細(xì)胞機(jī)器的運(yùn)作機(jī)制，確定它的詳細(xì)三維結(jié)構(gòu)至關(guān)重要。擁有50.000多個(gè)原子，這一筒狀蛋白酶體對(duì)于結(jié)構(gòu)生物學(xué)家而言是一個(gè)真正的挑戰(zhàn)。由馬克斯普朗克生物物理化學(xué)研究所(MPI)的Ashwin Chari，和歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室（EMBL）的Gleb Bourenkov領(lǐng)導(dǎo)的一個(gè)科學(xué)家小組，現(xiàn)在以1.8埃（Å）這一以前所未有的分辨率成功確定了人類(lèi)蛋白酶體的三維結(jié)構(gòu)——他們精確描繪出了每個(gè)原子在這一垃圾處理設(shè)施中的位置。

接下來(lái)，研究人員解開(kāi)了與四種不同抑制劑（或已用于臨床或當(dāng)前正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)）結(jié)合的蛋白酶體的結(jié)構(gòu)。Chari說(shuō)：“相比以往的蛋白酶體結(jié)構(gòu)，顯著提高的分辨率使得我們確立了這些抑制劑阻斷蛋白酶體的確切化學(xué)機(jī)制。這一知識(shí)使得優(yōu)化抑制劑的設(shè)計(jì)和療效成為可能——因?yàn)橹挥袨榈鞍酌阁w量身定做的抑制劑才能完全關(guān)閉它。”

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了有關(guān)蛋白酶體活性位點(diǎn)的一個(gè)重要細(xì)節(jié)。這一活性位點(diǎn)使得蛋白酶體能夠降解細(xì)胞的垃圾，它是抑制劑藥物結(jié)合來(lái)關(guān)閉蛋白酶體活性的位點(diǎn)。與普遍的看法相反，抑制劑和蛋白酶體活性位點(diǎn)的化學(xué)反應(yīng)形成了一個(gè)7-環(huán)結(jié)構(gòu)，其中包含了一個(gè)額外的亞甲基。研究人員解釋說(shuō)。這對(duì)于抑制劑的療效和化學(xué)機(jī)制具有深遠(yuǎn)的影響。

歐洲分子生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室的Thomas Schneider說(shuō)：“盡管在蛋白酶體的50.000多個(gè)原子中，亞甲基只包含一個(gè)碳原子和兩個(gè)伴隨質(zhì)子，它決定性地影響了使得抑制劑最有效阻斷蛋白酶體的一些化學(xué)特征。”Holger Stark補(bǔ)充說(shuō)：“當(dāng)設(shè)計(jì)一些新抑制劑及尋找新候選藥物時(shí)必須將之考慮進(jìn)去。”

研究人員已為設(shè)計(jì)這樣的抑制劑的 一個(gè)化學(xué)程序提交了轉(zhuǎn)錄申請(qǐng)。

清華大學(xué)的施一公研究組今年在蛋白酶體研究中連接取得突破性成果。2月，施一公領(lǐng)導(dǎo)研究人員在PNAS雜志上發(fā)表文章，采用單顆粒冷凍電子顯微鏡解析了酵母內(nèi)源性26S蛋白酶體的結(jié)構(gòu)，揭示出了兩種主要的構(gòu)象狀態(tài)，為了解蛋白酶體的功能機(jī)制奠定了分子基礎(chǔ)（清華施一公院士PNAS發(fā)布蛋白酶體研究新成果）。7月，他們報(bào)告稱(chēng)獲得了26S蛋白酶體的原子結(jié)構(gòu)，這一研究成果發(fā)布在Nature Structural & Molecular Biology雜志上。

蛋白酶體抑制劑為多發(fā)性骨髓瘤的治療帶來(lái)了一場(chǎng)革命，大大改善了這些患者的生存情況。不過(guò)，蛋白酶體抑制劑目前主要憑經(jīng)驗(yàn)使用，骨髓瘤也會(huì)對(duì)它們產(chǎn)生抗性。德克薩斯大學(xué)和蘇州大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)為此展開(kāi)了深入研究。他們?cè)?/span>2016年四月二十八日的Cancer Cell雜志上發(fā)表文章指出，TJP1決定著多發(fā)性骨髓瘤對(duì)蛋白酶體抑制劑的敏感性。

當(dāng)受到外界刺激或者由于自身生長(zhǎng)特點(diǎn)導(dǎo)致細(xì)胞的生理狀態(tài)發(fā)生改變時(shí)，蛋白酶體介導(dǎo)的迅速且不可逆的特異性蛋白質(zhì)降解作用可為細(xì)胞打破舊的胞內(nèi)調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)秩序，建立新秩序的基礎(chǔ)。泛素依賴(lài)的蛋白酶體降解途徑失調(diào)會(huì)導(dǎo)致許多功能的紊亂，包括惡性腫瘤的發(fā)生、神經(jīng)退行性疾病及系統(tǒng)性自身免疫疾病等。來(lái)自軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院生物工程研究所的研究人員證實(shí)，c-Abl非受體酪氨酸激酶通過(guò)控制蛋白酶體PSMA7亞基的泛素化降解調(diào)節(jié)了蛋白酶體的豐度。研究結(jié)果發(fā)布在2015年2月3日的《Cell Reports》雜志上。