模式識(shí)別受體是機(jī)體天然存在的能夠識(shí)別外源微生物特異性抗原物質(zhì)的受體。一旦被激活，它們將啟動(dòng)天然免疫信號(hào)通路引發(fā)免疫效應(yīng)，進(jìn)而清除入侵的病原體。TLR就是其中的一類主要的免疫識(shí)別受體。另一方面，微生物也在不斷地進(jìn)化以逃脫被天然免疫受體識(shí)別的幾率。例如，李斯特菌能夠通過改變其表面肽聚糖的結(jié)構(gòu)逃脫被TLR2識(shí)別的命運(yùn)。幽門螺旋菌則能夠通過產(chǎn)生LPS的類似物來阻止LPS本身被TLR4識(shí)別。特別地，分支桿菌中一類特有的PPE家族蛋白能夠與TLR2結(jié)合來調(diào)節(jié)巨噬細(xì)胞的天然免疫信號(hào)，最終對(duì)Th1/Th2的信號(hào)平衡進(jìn)行調(diào)節(jié)。

之前的報(bào)道指出，TLR2具有正向以及負(fù)向的雙重免疫調(diào)節(jié)活性。結(jié)核桿菌的侵染能夠有發(fā)哦巨噬細(xì)胞分泌TNF-a以及IL-12，進(jìn)而促進(jìn)Th1免疫效應(yīng)；相反地，抑炎性因子IL-10則能夠促進(jìn)Th2免疫效應(yīng)的產(chǎn)生。然而，目前對(duì)于TLR2誘發(fā)的兩種截然相反的免疫信號(hào)的分子機(jī)制了解的仍不太清楚。

之前研究發(fā)現(xiàn)，分支結(jié)核桿菌中的PPE18蛋白能夠與TLR2相互作用引發(fā)IL-10的分泌，而PPE17蛋白與TLR2結(jié)合則能夠引起TNF-a的表達(dá)。這種不同的效應(yīng)的產(chǎn)生可能源于兩類蛋白與TLR2結(jié)合的特定表位不同有關(guān)。為了進(jìn)一步研究其中的分子機(jī)制，來自印度馬尼泊爾大學(xué)的Sangita Mukhopadhyay課題組進(jìn)行了深入研究，相關(guān)結(jié)果發(fā)表在最近一期的《Journal of Immunology》雜志上。

首先，作者將TLR1與TLR2分別用不同的熒光蛋白融合，過表達(dá)與HEK293細(xì)胞系中，之后分別用PPE18或PPE17進(jìn)行刺激，并通過觀察熒光共振能量轉(zhuǎn)移（FRET）的手段觀察其聚合的情況。結(jié)果顯示，當(dāng)PPE17刺激下，TLR1與TLR2會(huì)發(fā)生聚合，而PPE18的刺激則不會(huì)產(chǎn)生這一效應(yīng)。反之，PPE18的刺激則能夠引發(fā)TLR2的自聚合，而PPE17則沒有這一作用。隨后，作者又利用免疫共沉淀的方法重復(fù)驗(yàn)證了上述結(jié)果。

由于PPE17的刺激能夠激活TNFa的表達(dá)，因此，作者希望了解TLR1與TLR2的結(jié)合時(shí)如何引發(fā)下游炎性信號(hào)的。通過熒光成像的手段，作者發(fā)現(xiàn)IRAK3能夠向胞漿中擴(kuò)散，類似于另外一種已知能夠引發(fā)TLR1/TLR2聚合的化合物Pam3CysK4。之后，作者通過人為地抑制IRAK3向胞漿中的擴(kuò)散，能夠有效抑制炎性因子的分泌，這一結(jié)果充分驗(yàn)證了上述結(jié)果。

進(jìn)一步，作者發(fā)現(xiàn)在受到PPE17刺激后，IRAK3能夠被上游PKCe磷酸化，這也是其想胞漿中擴(kuò)散并活化的原因。之后，作者通過人為抑制TLR1的活性，發(fā)現(xiàn)能夠明顯抑制PPE17引發(fā)的炎性因子的分泌，這一結(jié)果充分證明了TLR1/TLR2，而不是TLR2的自聚合引發(fā)了下游的炎性信號(hào)。