自從1985年發(fā)現(xiàn)朊蛋白（prion）基因以來，它對(duì)神經(jīng)元的作用及生物學(xué)影響一直是個(gè)謎。“最終，我們發(fā)現(xiàn)了朊蛋白的明確功能，揭示出與特異的受體結(jié)合，它們對(duì)神經(jīng)的長期完整性負(fù)責(zé)，”蘇黎世大學(xué)與蘇黎世大學(xué)醫(yī)院神經(jīng)病理學(xué)研究所Adriano Aguzzi教授說。因此，發(fā)表在《自然》（Nature）雜志上的這項(xiàng)研究，闡明了困擾研究人員30多年，最終未獲得答案的一個(gè)問題。

朊蛋白是一種危險(xiǎn)的病原體，可引發(fā)人類和動(dòng)物致命的腦退化。在上世紀(jì)90年代，他們導(dǎo)致了俗稱為瘋牛病的牛海綿狀腦?。?/span>Bovine Spongiform Encephalopathy，BSE）疫情。在人類，它們可 引起克雅氏病和其他致命且無法醫(yī)治的神經(jīng)系統(tǒng)疾病。并且，我們知道傳染性朊蛋白是由定位在神經(jīng)元細(xì)胞膜中一種正常朊蛋白PrPC的缺陷性折疊形式所構(gòu)成。傳染性朊蛋白通過劫持PrPC，將它轉(zhuǎn)變?yōu)榱硗獾膫魅拘噪玫鞍讈磉M(jìn)行繁殖。

缺少朊蛋白會(huì)引起神經(jīng)疾病

長期以來人們都不清楚，為什么我們?nèi)祟惖纳窠?jīng)元中會(huì)有一種不發(fā)揮任何明顯作用，然而卻可能非常危險(xiǎn)的蛋白。Aguzzi花了幾十年時(shí)間來研究這一問題，驗(yàn)證缺失PrPC基因的動(dòng)物能抵抗朊蛋白病這一理論。但是如果朊蛋白失活，會(huì)對(duì)機(jī)體造成什么影響呢？

幾年前，Aguzzi和他的研究小組發(fā)現(xiàn)缺失PrPC基因的小鼠會(huì)罹患一種慢性外周神經(jīng)系統(tǒng)疾?。?/span>Nature揭示致病蛋白的毒性開關(guān)）。原因在于，敏感神經(jīng)纖維周圍的許旺細(xì)胞（Schwann cell）不再形成保護(hù)神經(jīng)元的絕緣層。由于這一絕緣髓鞘缺陷，外周神經(jīng)發(fā)生病變，有可能導(dǎo)致肌肉運(yùn)動(dòng)障礙和癱瘓。

研究人員現(xiàn)在在實(shí)驗(yàn)室中更進(jìn)一步：在新研究中，Alexander Küffer和Asvin Lakkaraju闡明了當(dāng)缺失朊蛋白PrPC時(shí)外周神經(jīng)受損的原因。他們發(fā)現(xiàn)了神經(jīng)元生成的PrPC通過一種叫做Gpr126的受體?？吭谠S旺細(xì)胞上的機(jī)制。如果這一朊蛋白和受體一起發(fā)揮作用，一種調(diào)控細(xì)胞中化學(xué)互作，對(duì)于神經(jīng)保護(hù)性髓鞘至關(guān)重要的特殊信使物質(zhì)(cAMP)會(huì)增加。Gpr126屬于“G蛋白偶聯(lián)受體”大家族，這一受體家族與許多生理過程和疾病有關(guān)聯(lián)。

30年研究問題終獲解答

這一研究發(fā)現(xiàn)解開了長期以來讓神經(jīng)學(xué)家們感到困惑的一個(gè)重要問題，指出了未來在醫(yī)院中的一些應(yīng)用。Aguzzi說：“如果你想完全失活朊蛋白PrPC潛在地治療克雅氏病，你需要知道未來對(duì)于神經(jīng)的潛在副作用。”此外，當(dāng)前揭示出的分子水平上的PrPC效應(yīng)有可能促成治療周圍神經(jīng)病變的新方法。目前，對(duì)于這些慢性的、令人衰弱的神經(jīng)系統(tǒng)疾病只有極其有限的治療方案。

朊蛋白是一種非常特殊的蛋白，它們能誘導(dǎo)其他蛋白發(fā)生同樣的折疊錯(cuò)誤，實(shí)現(xiàn)自我繁殖。朊蛋白可以在細(xì)胞（尤其是神經(jīng)細(xì)胞）中形成干擾性的聚集體，這種聚集體高度穩(wěn)定，會(huì)導(dǎo)致組織損傷和細(xì)胞死亡。垂死細(xì)胞釋放出的朊蛋白能夠進(jìn)入其他細(xì)胞，造成傳染。這種蛋白不僅可以引發(fā)瘋牛病，還和多種神經(jīng)退行性疾病有關(guān)，包括阿爾茨海默癥、帕金森癥和亨廷頓舞蹈病。2015年，諾貝爾獎(jiǎng)得主，哥倫比亞大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的Eric Kandel教授實(shí)驗(yàn)室在Neuron和Cell Reports雜志上連續(xù)發(fā)文指出，朊蛋白是小鼠維持長期記憶的關(guān)鍵，這一機(jī)制很可能也存在于其他哺乳動(dòng)物中。

在釀酒行業(yè)中“發(fā)酵停滯”是一個(gè)令人頭疼的老問題，本應(yīng)當(dāng)忙著將葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)榫凭投趸嫉慕湍柑崆傲T工，結(jié)果剩下的糖都被破壞性的細(xì)菌吃掉了?？茖W(xué)家們發(fā)現(xiàn)，朊蛋白在這一過程中起到了重要的作用。朊蛋白是一種異常折疊的可復(fù)制蛋白，酒里的細(xì)菌能通過朊蛋白起作用，在不改變酵母DNA的情況下使酵母發(fā)生可遺傳的代謝改變。他們認(rèn)為，這是拉馬克式遺傳的一個(gè)活生生的例子。相關(guān)論文于2014年八月二十八日發(fā)表在Cell雜志上。