中國科學(xué)院腦科學(xué)與智能技術(shù)卓越創(chuàng)新中心（以下簡稱腦卓越中心）的中科院深圳先進技術(shù)研究院、中科院武漢物理與數(shù)學(xué)研究所與華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院合作，經(jīng)過幾年的聯(lián)合攻關(guān)，發(fā)現(xiàn)了一條情緒影響空間學(xué)習(xí)記憶的神經(jīng)通路，憑借高時空精準的光遺傳技術(shù)的獨特優(yōu)勢，證實該通路可以由正性或負性情緒相應(yīng)地雙向調(diào)節(jié)動物空間學(xué)習(xí)能力。日前，該成果發(fā)表在國際學(xué)術(shù)期刊《自然-通訊》上。

各種來源的壓力與應(yīng)激是物種在其進化過程中所必須面對的，也是人類在日常工作生活中不可回避的。人們都希望遠離壓力，遠離各種不愿意接受的現(xiàn)實，但是想要生存或者有所進步，就必須勇敢面對一些“逆境”，而用來衡量一個人面對逆境時處理問題能力高低的特質(zhì)，人們也稱為逆境商（Adversity Quotient）。積極的心態(tài)和情緒能激發(fā)個體的創(chuàng)造力、適應(yīng)能力和自信心等，從而使個體即使在逆境中也保持了前行的動力；相反，悲觀心態(tài)和情緒使人們對未來目標(biāo)產(chǎn)生負面預(yù)測，降低自我的行動力，容易沮喪甚至放棄，嚴重時還會出現(xiàn)“抑郁”樣的情緒。然而，人們對這些現(xiàn)象相關(guān)的神經(jīng)環(huán)路和作用機制，尤其是針對精細到神經(jīng)環(huán)路或細胞水平的證據(jù)尚不清楚。

來自華中科技大學(xué)同濟醫(yī)學(xué)院的王建枝團隊在這項研究中率先建立了壓力狀態(tài)下仍抱有希望情緒的動物模型（learned hopefulness，LHF）。研究人員采用足底電擊的方式給予小鼠惡性刺激，同時把一個絕緣平臺安置在電擊場景內(nèi)。通過反復(fù)引導(dǎo)和訓(xùn)練，小鼠能主動尋找并攀爬至平臺之上，以成功躲避足底電擊；相反地，如若移除了平臺，重復(fù)的不可逃避的足底電擊會顯著導(dǎo)致小鼠絕望的情緒反應(yīng)，以此建立絕望情緒動物模型（learned helplessness，LHL）；而對照組動物放入同樣場景，但不給任何電刺激。接下來，實驗人員使用了兩種行為學(xué)范式——莫里斯水迷宮和巴恩斯迷宮來檢測以上三組動物在空間學(xué)習(xí)能力上的差異。該團隊意外發(fā)現(xiàn)：相較于對照組，“希望”小鼠能更快地找到逃生場所，這個過程足足縮短了約三分之二，而“絕望”小鼠則相反，成功找到避難所的時間幾乎加倍。這些數(shù)據(jù)顯示：“希望”情緒可以有效促進，而“絕望”情緒明顯損傷小鼠的空間學(xué)習(xí)及記憶能力。

深圳先進院王立平團隊和武漢物數(shù)所徐富強團隊針對動物大腦內(nèi)部的神經(jīng)環(huán)路工作機制展開研究。團隊利用各自技術(shù)優(yōu)勢，交叉互補，在結(jié)構(gòu)和功能上解析出這條神經(jīng)環(huán)路。首先，他們運用獨特的嗜神經(jīng)病毒環(huán)路示蹤技術(shù)證實了結(jié)構(gòu)上存在著從大腦中負責(zé)情緒的杏仁核亞核團到負責(zé)記憶的海馬區(qū)亞核團的單突觸聯(lián)系；具體地，逆向示蹤研究顯示更多的纖維聯(lián)系主要是從基底外側(cè)杏仁核后部（BLP）的錐體神經(jīng)元發(fā)出投射到腹側(cè)海馬CA1區(qū)（vCA1）。接著，與王建枝團隊一起，充分利用王立平團隊開放的光遺傳技術(shù)研發(fā)平臺，結(jié)合光遺傳技術(shù)和多通道同步光刺激與電記錄技術(shù)，向BLP的興奮性神經(jīng)元內(nèi)注入一個光依賴的發(fā)動機——光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin2, ChR2），當(dāng)用藍光照射這些細胞時，它們被興奮，將神經(jīng)電沖動向下傳遞并在突觸連接處釋放出興奮性的神經(jīng)遞質(zhì)——谷氨酸，后者與下游vCA1神經(jīng)元上的相關(guān)受體結(jié)合而興奮細胞，表現(xiàn)為電極記錄到的神經(jīng)元放電率上升。結(jié)合行為學(xué)分析，該研究團隊進一步證實了BLP-vCA1谷氨酸能使興奮性神經(jīng)環(huán)路雙向改變，并且與“希望/絕望情緒”反向調(diào)控空間認知功能存在因果關(guān)系：利用光遺傳技術(shù)選擇性抑制“希望”小鼠BLP-vCA1通路，“希望”情緒的正性促進作用被“掐滅”。而對應(yīng)地，激活該通路讓動物“重拾信心”，修復(fù)了“絕望”小鼠空間學(xué)習(xí)能力缺陷。即BLP-vCA1興奮性神經(jīng)環(huán)路介導(dǎo)了“希望”和“絕望”對空間認知功能的雙向調(diào)控作用。不進行訓(xùn)練的正常組小鼠，僅僅是光遺傳刺激反復(fù)激活這條通路就能提高其空間學(xué)習(xí)能力。

研究團隊還發(fā)現(xiàn)接受“希望”訓(xùn)練的小鼠的腹側(cè)海馬神經(jīng)元變得更加復(fù)雜。如果將神經(jīng)元比作一棵大樹，神經(jīng)突就是大樹的樹枝，而樹突棘則是樹枝上的葉片，“希望”小鼠vCA1神經(jīng)元的神經(jīng)突分枝數(shù)量、樹突棘的生成和成熟度顯著高于對照組，這些大樹遠比其他兩組茂盛，而“絕望大樹”反而有些枯萎，葉片凋零。同時，分子生物學(xué)檢測結(jié)果發(fā)現(xiàn)“希望”小鼠vCA1神經(jīng)元突觸后膜上AMPA受體數(shù)目明顯增多，而后者作為一種離子型谷氨酸受體，介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)快速興奮性突觸傳遞，其在突觸后膜的動態(tài)表達與長時程增強、長時程抑制的誘發(fā)和維持有關(guān)，參與調(diào)節(jié)學(xué)習(xí)記憶活動。一般認為長時程增強（記憶產(chǎn)生的基礎(chǔ)）伴隨AMPA受體上膜數(shù)量增加。而在絕望組動物中，這些指標(biāo)是下降的。也就是說，“希望”和“絕望”訓(xùn)練過程中產(chǎn)生的正性或負性情緒確實改變了腹側(cè)海馬的神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的復(fù)雜性，大腦的網(wǎng)絡(luò)連接是復(fù)雜又動態(tài)變化的，前者的改變可能影響整個海馬甚至其他與其關(guān)聯(lián)的與空間定位學(xué)習(xí)相關(guān)的腦區(qū)，比如內(nèi)嗅皮層，因此導(dǎo)致了動物空間學(xué)習(xí)能力相應(yīng)的變化。

此特定大腦功能結(jié)構(gòu)和功能圖譜的精準解析，不僅為更加細致地研究“逆境商”與其他大腦認知功能的相互作用提供新的研究思路，還將為進一步認識與空間學(xué)習(xí)能力和海馬依賴的短時記憶缺陷有關(guān)的大腦退行性疾病提供新的神經(jīng)環(huán)路機制和潛在的干預(yù)靶點。

王立平和王建枝為論文共同通訊作者。該研究得到國家自然基金委和中科院戰(zhàn)略先導(dǎo)專項的資助。

運用光遺傳學(xué)技術(shù)在離體腦片和活體動物兩個層次來解析和調(diào)控BLP-vCA1神經(jīng)通路。當(dāng)激活這條通路時，可以顯著增強腹側(cè)海馬CA1區(qū)神經(jīng)元放電，并模擬希望學(xué)習(xí)，引起一系列神經(jīng)可塑性變化，從而增強動物的空間學(xué)習(xí)能力。