前列腺癌是男性泌尿生殖系統(tǒng)常見的惡性腫瘤之一，患者年齡多在65歲以上。前列腺癌的發(fā)病率和死亡率在西方國(guó)家的男性惡性腫瘤中居第二位。隨著我國(guó)社會(huì)的人口老齡化，前列腺癌在中國(guó)也變得越來越普遍，前列腺癌研究的重要性日益凸現(xiàn)。

Duke大學(xué)的研究人員找到了打擊復(fù)發(fā)性前列腺癌的一條新途徑。他們開發(fā)的化合物有望成為新一代的抗癌藥物，治療對(duì)現(xiàn)有藥物產(chǎn)生抵抗的前列腺腫瘤。這項(xiàng)研究發(fā)表在八月八日的Nature Chemical Biology雜志上。

“前列腺癌是男性中最普遍的一種癌癥，而腫瘤生長(zhǎng)的主要驅(qū)動(dòng)者是雄激素受體，”這篇文章的資深作者，Duke大學(xué)的副教授John D. Norris說。“用抗激素藥物抑制雄激素受體最初是有效的，但絕大多數(shù)腫瘤會(huì)發(fā)展出抗性，形成更具侵襲性的癌癥。不過，即使腫瘤已經(jīng)抵抗了現(xiàn)有治療，雄激素受體仍然是可用的靶標(biāo)。我們的研究旨在尋找抑制雄激素受體活性的新途徑。”

Norris及其同事與Illinois大學(xué)合作開發(fā)了一類CB化合物。這些化合物可成為雄激素受體的競(jìng)爭(zhēng)性抑制子，但結(jié)構(gòu)上不同于現(xiàn)有的抗雄激素藥物（比如enzalutamide）。其中一個(gè)化合物能夠抑制發(fā)生了耐藥性突變的雄激素受體，阻止雄激素受體去細(xì)胞核內(nèi)促進(jìn)腫瘤生長(zhǎng)。“這種化合物的作用機(jī)制與現(xiàn)有藥物不同，這一點(diǎn)令人振奮，”Norris說。“我們?cè)趧?dòng)物模型中展示，當(dāng)enzalutamide失敗的時(shí)候這種化合物還能用來對(duì)抗前列腺腫瘤，。”

密歇根大學(xué)綜合癌癥中心的研究人員在Nature綜述刊物《Nature Reviews: Urology》上發(fā)表文章指出，近二十年來確診為前列腺癌的青壯年已經(jīng)差不多增加了六倍，而且這些男性體內(nèi)的前列腺癌更有侵襲性。早發(fā)性前列腺癌與老年人的前列腺癌有諸多不同之處。前列腺癌在七八十歲的老年男性體內(nèi)生長(zhǎng)比較緩慢，許多老年患者是死于癌癥以外的其他原因。但青壯年前列腺癌患者的腫瘤通常長(zhǎng)得很快，癌癥導(dǎo)致的死亡率更高。

ERG蛋白會(huì)促使正常前列腺細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榘┘?xì)胞，去除ERG能破壞一個(gè)關(guān)鍵的致癌通路。助理教授Dr. Ralf Kittler對(duì) ERG蛋白進(jìn)行了深入研究，他發(fā)現(xiàn)去泛素化酶USP9X能為ERG提供保護(hù)，使其不被細(xì)胞降解。隨后，他的研究團(tuán)隊(duì)開發(fā)了阻斷USP9X的小分子WP1130。研究顯示，這個(gè)分子可以幫助細(xì)胞摧毀ERG，抑制前列腺腫瘤的生長(zhǎng)。這項(xiàng)研究發(fā)表在美國(guó)國(guó)家科學(xué)院PNAS雜志上。

已知有65%的前列腺癌存在SPOP突變或TMPRSS2-ERG重排。雖然這兩個(gè)事件相互排斥，不過人們還不清楚它們?cè)诠δ苌鲜欠裣嚓P(guān)。第二軍醫(yī)大和Mayo醫(yī)學(xué)中心的研究團(tuán)隊(duì)在這方面取得了突破性的發(fā)現(xiàn)，他們的研究成果發(fā)表在Molecular Cell雜志上，文章的通訊作者是第二軍醫(yī)大長(zhǎng)海醫(yī)院的孫穎浩教授和Mayo醫(yī)學(xué)中心的黃浩杰（Haojie Huang）博士。