肺臟是許多癌癥一個常見的轉(zhuǎn)移部位?，F(xiàn)在研究人員在小鼠中確定了，在肺臟中抗癌免疫反應(yīng)受到抑制的機(jī)制。這一機(jī)制與氧氣抑制T細(xì)胞的抗癌活性有關(guān)。采用遺傳方法或藥物來抑制免疫細(xì)胞的氧感應(yīng)能力可以阻止肺轉(zhuǎn)移。

這項研究是由美國國家癌癥研究所(NCI)癌癥研究中心的Nicholas Restifo博士，與NCI及國家過敏與傳染病研究所的同事們共同完成。研究結(jié)果發(fā)布在8月25日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

轉(zhuǎn)移是大多數(shù)癌癥死亡的原因。長期以來人們都猜測，癌癥轉(zhuǎn)移過程要求擴(kuò)散癌細(xì)胞與細(xì)胞環(huán)境之間的合作。一個關(guān)鍵的環(huán)境組件就是局部的免疫系統(tǒng)，它可以發(fā)揮作用擊退入侵癌細(xì)胞。

研究人員發(fā)現(xiàn)T細(xì)胞包含一組氧感應(yīng)蛋白，它們發(fā)揮作用限制了肺臟中的炎癥。這項新研究表明，氧氣也抑制了T細(xì)胞的抗癌活性，由此使得擴(kuò)散至肺臟的癌細(xì)胞能夠躲避免疫攻擊，建立轉(zhuǎn)移灶。

俄亥俄州立大學(xué)醫(yī)學(xué)院的David Clever 博士說：“由于肺臟是癌癥最常擴(kuò)散的部位之一，我們推測有可能存在一些獨(dú)特的免疫過程有助于腫瘤細(xì)胞在肺臟中建立自身的能力。由于氧氣是肺臟中一個普遍的局部環(huán)境因子，我們想研究在肺臟中氧氣對調(diào)控免疫所起的作用。”

研究小組發(fā)現(xiàn)，稱作為脯氨酸羥化酶（prolyl hydroxylase domain ，PHD）的氧感應(yīng)蛋白，在T細(xì)胞內(nèi)發(fā)揮作用阻止了對頻繁進(jìn)入肺臟的無害粒子產(chǎn)生過于強(qiáng)烈的免疫反應(yīng)。這一保護(hù)機(jī)制也使得循環(huán)癌細(xì)胞能夠在肺臟中找到立腳點(diǎn)。具體說來，研究人員發(fā)現(xiàn)PHD蛋白促進(jìn)了調(diào)控T細(xì)胞發(fā)育，這類T細(xì)胞可以抑制免疫系統(tǒng)其它組件的活性。他們還發(fā)現(xiàn)PHD蛋白限制了炎癥T細(xì)胞發(fā)育，抑制了它們生成一些癌癥殺傷分子的能力。

為了測試PHD蛋白是否在肺臟中促進(jìn)了腫瘤細(xì)胞生長，研究人員利用了T細(xì)胞缺失PHD蛋白的一種“基因敲除”小鼠品系。給這些PHD基因敲除小鼠以及未被改變的正常小鼠注入黑色素瘤細(xì)胞。令人驚訝地是，盡管正常小鼠肺臟中顯示大量的癌性黑色素瘤細(xì)胞， T細(xì)胞缺失PHD蛋白的小鼠肺臟中幾乎沒有黑色露的跡象。

鑒于他們發(fā)現(xiàn)PHD蛋白抑制了肺臟中的炎癥免疫反應(yīng)，研究人員想知道抑制PHD是否可以提高過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移的療效——這種免疫療法利用了患者自身T細(xì)胞識別和攻擊癌癥的能力。在過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移中，研究人員從患者腫瘤組織中提取出T細(xì)胞，在實驗室將它們擴(kuò)增到極大的數(shù)量，隨后與一種T細(xì)胞生長因子一起通過靜脈注入患者體內(nèi)，希望這些細(xì)胞將返回癌癥部位并消除它。

在這些實驗中，研究小組在存在一種叫做dimethyloxaloylglycine (DMOG)的藥物的情況下擴(kuò)增了抗腫瘤T細(xì)胞，DMOG可阻斷PHD蛋白的活性。在實驗室中，藥物處理提高了T細(xì)胞的殺癌性能，當(dāng)給予已建立轉(zhuǎn)移癌的小鼠時，藥物處理的這些T細(xì)胞比未經(jīng)處理的T細(xì)胞更好地消除了癌癥。其他的研究也曾發(fā)現(xiàn)DMOG處理可提高人類T細(xì)胞的殺癌性能。Restifo小組正在研究將這些結(jié)果應(yīng)用到一些人類過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移免疫治療臨床試驗中。

Restifo 說：“過繼細(xì)胞轉(zhuǎn)移免疫治療為操控從患者體內(nèi)提取的自身T細(xì)胞提供了一個獨(dú)特的機(jī)會。盡管我們的研究結(jié)果是在小鼠中獲得，我們渴望能夠測試采用藥物、遺傳學(xué)方法來破壞T細(xì)胞中的氧感應(yīng)機(jī)器或調(diào)控環(huán)境氧氣，是否將提高人體中T細(xì)胞介導(dǎo)的免疫療法對癌癥的療效。”

如果在身體其他部位形成轉(zhuǎn)移灶，許多癌癥會成為致命的危險。這樣的繼發(fā)性腫瘤形成于個別細(xì)胞脫離主要腫瘤，通過血流移動到身體的遠(yuǎn)端部位時。為此，它們必須穿過小血管的血管壁。來自馬克思普朗克心肺研究所和法蘭克福歌德大學(xué)的科學(xué)家們證實，腫瘤細(xì)胞殺死了血管壁中的一些特定細(xì)胞。這使得它們能夠離開血管建立轉(zhuǎn)移灶，一種叫做DR6的分子促進(jìn)了這一過程。這項研究發(fā)布在2016年8月3日的Nature雜志上。

在腫瘤轉(zhuǎn)移過程中，微環(huán)境對于轉(zhuǎn)移的腫瘤細(xì)胞的存活與增殖都是必需的。已有研究表明腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移具有器官特異性，說明特定的器官可能具有更適合腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的環(huán)境。研究腫瘤的分子環(huán)境有助于找出一些可以阻止腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移的新靶點(diǎn)。第二軍醫(yī)大學(xué)、中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院的研究人員證實，腫瘤外泌體RNAs通過激活肺泡上皮TLR3招募中性粒細(xì)胞促進(jìn)了肺轉(zhuǎn)移前微環(huán)境形成。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在2016年8月8日的Cancer Cell雜志上

近期的一些研究工作已開始在編寫正常細(xì)胞與癌細(xì)胞之間的染色質(zhì)狀態(tài)改變，以確定幾種癌細(xì)胞系的染色質(zhì)景觀。驅(qū)動侵襲、轉(zhuǎn)移、散播和定居的基因表達(dá)程序發(fā)生廣泛的改變，或許是一些轉(zhuǎn)移相關(guān)表型改變的必要條件。來自斯坦福大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員揭示出，Nfib通過廣泛提高染色質(zhì)的可接近性促進(jìn)了癌癥轉(zhuǎn)移。這一研究發(fā)現(xiàn)發(fā)布在2016年6月30日的Cell雜志上。