最近，美國St. Jude兒童研究醫(yī)院的研究人員發(fā)現(xiàn)，與最常見形式的肌萎縮性側(cè)索硬化癥（ALS）和額顳葉癡呆（FTD）相關(guān)的有毒蛋白，可通過一種方式使得細(xì)胞內(nèi)的無膜細(xì)胞器不能工作。有毒肽可通過干擾正常的相變——這個(gè)過程可使無膜細(xì)胞器進(jìn)行組裝和發(fā)揮功能，直接干擾這些重要細(xì)胞器的組裝和作用。相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在《Cell》雜志上。

這項(xiàng)新的工作基于St. Jude兒童研究醫(yī)院發(fā)表在2015年的一項(xiàng)研究，這項(xiàng)早期的研究揭示了一種RNA結(jié)合蛋白（hnRNPA1）中的一個(gè)ALS致病突變，是如何干擾一個(gè)相同的相分離過程，這個(gè)過程可導(dǎo)致無膜細(xì)胞器損傷。

霍華德休斯醫(yī)學(xué)研究所（HHMI）研究人員、St. Jude兒童研究醫(yī)院細(xì)胞和分子生物學(xué)系主任J. Paul Taylor博士說：“我們的新發(fā)現(xiàn)有助于為這些使人衰弱的神經(jīng)退行性疾病，建立一種更具凝聚力的分子機(jī)制圖。研究人員已經(jīng)確定了當(dāng)這些疾病發(fā)作時(shí)細(xì)胞內(nèi)許多受損的過程，但更具挑戰(zhàn)性的是，如何將這些研究結(jié)果合并成一種統(tǒng)一的機(jī)制。我們的研究結(jié)果有助于解釋在ALS和FTD中許多廣泛存在的細(xì)胞異常，并為未來研究尋找新的藥物干預(yù)奠定基礎(chǔ)。”

ALS又稱Lou Gehrig病，是一種急進(jìn)性神經(jīng)系統(tǒng)疾病，可影響負(fù)責(zé)隨意肌控制的神經(jīng)細(xì)胞。診斷后的平均壽命是兩到五年。FTD是由大腦中的神經(jīng)細(xì)胞缺失而導(dǎo)致的一種癡呆疾病。這兩種神經(jīng)系統(tǒng)疾病都沒有治愈的方法。

一段時(shí)間以來人們知道，位于人類9號(hào)染色體上的C9orf72基因，在ALS和FTD患者當(dāng)中是受損的。“健康”基因通常有一段短的DNA序列，重復(fù)約20倍或更少。ALS和FTD患者中有數(shù)百甚至數(shù)千個(gè)這些重復(fù)，可產(chǎn)生二肽重復(fù)序列蛋白。在兩種疾病的果蠅模型中，研究人員確定了兩個(gè)含有精氨酸的蛋白質(zhì)，尤其是它們是有毒的。當(dāng)科學(xué)家們?cè)诠壍娘w行系統(tǒng)中觀察這些蛋白質(zhì)時(shí)，組織退化是嚴(yán)重的。

Taylor說：“為無膜細(xì)胞器設(shè)計(jì)一種比精氨酸聚合物更有效的毒素，自然是很難的。”該小組繼續(xù)系統(tǒng)地研究了人類細(xì)胞中所有蛋白質(zhì)，以及與這些劇毒二肽重復(fù)蛋白質(zhì)相互作用的其他小分子（相互作用組）。Taylor補(bǔ)充說：”我們的實(shí)驗(yàn)表明，有毒的含精氨酸肽可明顯與RNA結(jié)合蛋白以及許多無膜細(xì)胞器的組件相互作用。”

在進(jìn)一步的實(shí)驗(yàn)中，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，有毒的肽可改變含有低復(fù)雜度序列的區(qū)域的蛋白質(zhì)相分離。本文共同作者、St. Jude兒童醫(yī)院結(jié)構(gòu)生物學(xué)系的Richard Kriwacki博士指出：“具有這些區(qū)域的蛋白質(zhì)，屬于一類固有的無序蛋白，構(gòu)成了約三分之一的人類蛋白質(zhì)組。因?yàn)樗鼈兊纳飳W(xué)意義和與疾病的關(guān)系，我們最近推出了一項(xiàng)合作研究聯(lián)盟，更詳細(xì)地了解這些蛋白質(zhì)的生物學(xué)”。這個(gè)聯(lián)盟——St. Jude兒童醫(yī)院和普林斯頓大學(xué)、華盛頓大學(xué)之間的伙伴關(guān)系，將結(jié)合生物物理學(xué)和細(xì)胞生物學(xué)研究，來加快研究發(fā)生相分離相的固有無序蛋白。最終，這一工作將幫助科學(xué)家，通過改變這個(gè)關(guān)鍵的生物過程，為這種疾病開發(fā)新的治療方法。

無膜細(xì)胞器依賴于相變所介導(dǎo)的組裝，涉及蛋白質(zhì)中低復(fù)雜度結(jié)構(gòu)域的相互作用。Kriwacki說：“舉一個(gè)例子，在目前的研究中，我們將核仁磷酸蛋白或NPM1確定為多肽毒素的靶標(biāo)。”NPM1作為將細(xì)胞核中的蛋白質(zhì)和RNA粘合在一起的“粘合劑”，細(xì)胞核是一種依賴于液相分離形成的無膜細(xì)胞器，是核糖體生物合成的場所。

這項(xiàng)研究的首席作者之一、St. Jude兒童醫(yī)院的科學(xué)家Hong Joo Kim說：“我們的研究結(jié)果，將ALS和FTD中出現(xiàn)的有毒肽，與相變的復(fù)雜干擾以及眾多無膜細(xì)胞器的功能障礙，聯(lián)系在了一起。除了核仁之外，這包括破壞應(yīng)激顆粒、核斑點(diǎn)、Cajal體等細(xì)胞器的損壞。”

關(guān)閉這些相互作用的循環(huán)，有助于研究人員更詳細(xì)地了解神經(jīng)系統(tǒng)疾病的機(jī)制，并幫助他們?yōu)槲磥淼募膊⊙芯亢透深A(yù)措施找到可能的靶標(biāo)。