復(fù)旦大學(xué)附屬兒科醫(yī)院及辛辛那提大學(xué)的魯青（Q. Richard Lu）教授一直致力于膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育和病變機(jī)制的研究，是該領(lǐng)域國際著名科學(xué)家，對中樞神經(jīng)系統(tǒng)少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的轉(zhuǎn)錄調(diào)控和表觀遺傳調(diào)控機(jī)制做出了重要貢獻(xiàn)。2016年魯教授陸續(xù)在Cancer Cell，Neuron，Nature communication 等國際學(xué)術(shù)期刊上發(fā)表了多篇文章。

2014年，魯青教授曾領(lǐng)導(dǎo)四川大學(xué)、美國辛辛那提大學(xué)兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心等機(jī)構(gòu)的研究人員發(fā)現(xiàn)了引起一種侵襲性髓母細(xì)胞瘤（medulloblastoma）形式的一條新分子信號通路，并提出可將一種抗抑郁藥物改作他用來靶向這條新信號通路，或可幫助對抗這種最常見的兒童腦癌。在此基礎(chǔ)上，2016年這一研究組通過測試一種多步驟治療策略，找到了一種方法利用基因治療來關(guān)閉長期以來與高級別膠質(zhì)瘤形成相關(guān)的一個基因Olig2。

研究人員還發(fā)現(xiàn)抑制Olig2后，正在形成的腦癌細(xì)胞轉(zhuǎn)變了方向和分子構(gòu)成——從與少突膠質(zhì)細(xì)胞前體細(xì)胞相似的細(xì)胞轉(zhuǎn)而呈現(xiàn)出星形膠質(zhì)細(xì)胞樣腦細(xì)胞特征。它們繼續(xù)形成腫瘤，但這些新形成的星形膠質(zhì)細(xì)胞樣腦癌細(xì)胞以高水平生成EGFR基因。

之后7月，這一研究組證實(shí)結(jié)節(jié)性硬化癥復(fù)合物-1（TSC1）調(diào)控PERK–eIF2α信號通路控制了少突膠質(zhì)細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)和存活。他們發(fā)現(xiàn)在少突膠質(zhì)細(xì)胞系中刪除Tsc1出乎意料地組成性激活了mTOR信號，導(dǎo)致了小鼠嚴(yán)重的髓鞘形成缺陷及少突膠質(zhì)細(xì)胞死亡，盡管在發(fā)育的早期少突膠質(zhì)前體細(xì)胞最初增加。表達(dá)譜分析揭示除去Tsc1通過激活PERK–eIF2α信號軸和Fas–JNK凋亡信號通路，誘導(dǎo)了顯著的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)。通過采用胍那芐（Guanabenz）來抑制Gadd34-PP1磷酸酶，放大phospho-eIF2α適應(yīng)信號通路保護(hù)了少突膠質(zhì)細(xì)胞，部分挽救了Tsc1突變體中的髓鞘形成缺陷。

因此，這些研究結(jié)果表明TSC1-mTOR信號充當(dāng)了維持少突膠質(zhì)細(xì)胞穩(wěn)態(tài)的一個重要檢查點(diǎn)，指出了在結(jié)節(jié)性硬化癥中促成髓鞘形成減少的從前未知的一種內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激機(jī)制。

在最新發(fā)表在Neuron雜志上文章中，研究人員則將長鏈非編碼RNA與少突膠質(zhì)細(xì)胞聯(lián)系在了一起。

長鏈非編碼RNA（lncRNA）是一種重要的細(xì)胞功能調(diào)節(jié)因子，但這些調(diào)控因子與少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘形成有何關(guān)聯(lián)，至今科學(xué)家們并不清楚。研究人員從頭轉(zhuǎn)錄組重建技術(shù)，構(gòu)建了少突膠質(zhì)細(xì)胞發(fā)育的不同階段中，lncRNAs的動態(tài)表達(dá)譜，并揭示一種階段特異性少突膠質(zhì)細(xì)胞lncRNAs，其中包括保守的染色質(zhì)相關(guān)lncOL1。

通過共表達(dá)網(wǎng)絡(luò)分析，研究人員還進(jìn)一步確定了不同少突膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá)lncRNA集群，與蛋白編碼基因之間的關(guān)聯(lián)，并預(yù)測了少突膠質(zhì)細(xì)胞髓鞘化中lncRNA的功能。研究表明，lncOL1的過表達(dá)能促進(jìn)發(fā)育大腦中早熟少突膠質(zhì)細(xì)胞分化，而lncOL1的遺傳失活則會導(dǎo)致CNS髓鞘形成和損傷后髓鞘再生出現(xiàn)缺陷。

此后研究人員還進(jìn)行了功能分析，發(fā)現(xiàn)lncOL1能與Suz12相互作用，后者是polycomb抑制復(fù)合體2的一個組成部分。這項(xiàng)研究總體來說揭示了調(diào)控CNS髓鞘和髓鞘修復(fù)過程中的一種與染色質(zhì)修飾復(fù)合物有關(guān)的關(guān)鍵lncRNA表觀遺傳學(xué)環(huán)路。