美國Ludwig癌癥研究所的一項最新研究揭示癌細(xì)胞中編碼癌癥基因的環(huán)狀DNA短片段要比之前所認(rèn)為的更常見，并且可能在產(chǎn)生細(xì)胞多樣性方面扮演了重要角色，導(dǎo)致了晚期癌癥如此難以治療。這項研究將會改變科學(xué)家們對腫瘤進(jìn)化方式的理解，從而有助于研發(fā)預(yù)防和治療許多惡性腫瘤的新方法。

這一研究成果公布在2月8日的Nature雜志上，研究人員分析了來自17種不同類型癌癥的細(xì)胞，分析其中的染色體外DNA（extrachromosomal DNA，ecDNA），這種DNA是指與染色體無關(guān)的DNA。研究人員發(fā)現(xiàn)在將近一半的所有腫瘤中ecDNA都出現(xiàn)了，這種DNA能編碼多個拷貝的癌癥驅(qū)動基因。同時研究還指出ecDNA比較于癌細(xì)胞中染色體上的相同基因，更加能促進(jìn)癌細(xì)胞的生長，多樣性和耐藥性。

文章通訊作者Paul Mischel表示，“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些關(guān)于癌癥如何多樣化和進(jìn)化的基礎(chǔ)信息，這是關(guān)于癌癥基因如何出現(xiàn)問題的重要思考途徑。”

在這篇文章中，Mischel等人也介紹了他們?nèi)绾握蠋追N不同的技術(shù)，包括基因組學(xué)，生物信息學(xué)和經(jīng)典細(xì)胞遺傳學(xué)，用以檢測，量化和分析ecDNA。他們在40%的癌細(xì)胞系中都發(fā)現(xiàn)ecDNA，但在正常細(xì)胞中卻非常少。并且在仔細(xì)研究患者來源的腦腫瘤模型時，他們發(fā)現(xiàn)這些樣品將近90%攜帶ecDNA。

由此研究人員指出，癌癥促進(jìn)基因或癌基因更可能出現(xiàn)在ecDNA上而不是染色體上。之后他們又對這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行定量建模，通過來自患者的腫瘤樣品進(jìn)行實驗來驗證其模型的預(yù)測。結(jié)果表明，當(dāng)ecDNA上而不是染色體上的癌基因擴(kuò)增時，腫瘤更加多樣化或者說異質(zhì)性，前者能幫助癌細(xì)胞更快速地獲取和維持高水平的促癌基因。

當(dāng)癌細(xì)胞分裂時，ecDNA與染色體不同，會隨機(jī)地分裂成子細(xì)胞。因此腫瘤中任何細(xì)胞的細(xì)胞核中可能沒有ecDNA，這種DNA會被擠壓到一邊，而且其數(shù)量的變化越大，腫瘤中細(xì)胞的異質(zhì)性越大。正是這種細(xì)胞多樣性令腫瘤產(chǎn)生了耐藥性。

2014年，Mischel研究組發(fā)現(xiàn)了一種最常見的腦癌：膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)如何逃避了靶向性治療的，他們指出GBM腫瘤并非利用了不受藥物影響的突變體來替代敏感細(xì)胞這一經(jīng)典耐藥機(jī)制，而是隱藏了這些藥物的靶點得以存活下來。令人驚訝地是，它們是通過自身消耗雙微染色體來做到這一點的。

這給了Mischel靈感，最新研究中，Mischel等人發(fā)現(xiàn)ecDNA在某些腦腫瘤的耐藥性中發(fā)揮核心作用，這令人欣喜，因為幾十年來，癌癥生物學(xué)家更多地集中于哪些基因促進(jìn)癌癥，而不是這些基因位于哪里。

研究人員指出，基因組技術(shù)為這項研究指明了方向，此前雖然早在上個世紀(jì)60年代，幾個癌癥生物學(xué)家就在一些腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了ecDNA的存在，但由于缺乏量化ecDNA的工具，所以這種現(xiàn)象長期以來被認(rèn)為是罕見的，與癌癥發(fā)展沒有關(guān)聯(lián)。

“2014年發(fā)表了關(guān)于ecDNA可能比大家認(rèn)為的更常見和重要的成果之后，我們進(jìn)行了新的研究。了解腫瘤細(xì)胞如何發(fā)展以及如何增加其驅(qū)動因子的拷貝數(shù)和變異性，可能可以帶來關(guān)于癌癥基本生物學(xué)的重要線索，幫助我們靶向癌癥，”Mischel說。這一團(tuán)隊目前正嘗試破解ecDNA的發(fā)生和維持的分子機(jī)制，探索ecDNA如何響應(yīng)腫瘤內(nèi)部環(huán)境的變化。