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Nature癌癥新研究駁斥之前觀點(diǎn):常見(jiàn)的環(huán)狀DNA不可忽視

日期:2017-02-10 09:12:03

 美國(guó)Ludwig癌癥研究所的一項(xiàng)最新研究揭示癌細(xì)胞中編碼癌癥基因的環(huán)狀DNA短片段要比之前所認(rèn)為的更常見(jiàn),并且可能在產(chǎn)生細(xì)胞多樣性方面扮演了重要角色,導(dǎo)致了晚期癌癥如此難以治療。這項(xiàng)研究將會(huì)改變科學(xué)家們對(duì)腫瘤進(jìn)化方式的理解,從而有助于研發(fā)預(yù)防和治療許多惡性腫瘤的新方法。

 

這一研究成果公布在28日的Nature雜志上,研究人員分析了來(lái)自17種不同類型癌癥的細(xì)胞,分析其中的染色體外DNAextrachromosomal DNA,ecDNA),這種DNA是指與染色體無(wú)關(guān)的DNA。研究人員發(fā)現(xiàn)在將近一半的所有腫瘤中ecDNA都出現(xiàn)了,這種DNA能編碼多個(gè)拷貝的癌癥驅(qū)動(dòng)基因。同時(shí)研究還指出ecDNA比較于癌細(xì)胞中染色體上的相同基因,更加能促進(jìn)癌細(xì)胞的生長(zhǎng),多樣性和耐藥性。

 

文章通訊作者Paul Mischel表示,“我們已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了一些關(guān)于癌癥如何多樣化和進(jìn)化的基礎(chǔ)信息,這是關(guān)于癌癥基因如何出現(xiàn)問(wèn)題的重要思考途徑。”

 

在這篇文章中,Mischel等人也介紹了他們?nèi)绾握蠋追N不同的技術(shù),包括基因組學(xué),生物信息學(xué)和經(jīng)典細(xì)胞遺傳學(xué),用以檢測(cè),量化和分析ecDNA。他們?cè)?span lang="EN-US">40%的癌細(xì)胞系中都發(fā)現(xiàn)ecDNA,但在正常細(xì)胞中卻非常少。并且在仔細(xì)研究患者來(lái)源的腦腫瘤模型時(shí),他們發(fā)現(xiàn)這些樣品將近90%攜帶ecDNA

 

由此研究人員指出,癌癥促進(jìn)基因或癌基因更可能出現(xiàn)在ecDNA上而不是染色體上。之后他們又對(duì)這些發(fā)現(xiàn)進(jìn)行定量建模,通過(guò)來(lái)自患者的腫瘤樣品進(jìn)行實(shí)驗(yàn)來(lái)驗(yàn)證其模型的預(yù)測(cè)。結(jié)果表明,當(dāng)ecDNA上而不是染色體上的癌基因擴(kuò)增時(shí),腫瘤更加多樣化或者說(shuō)異質(zhì)性,前者能幫助癌細(xì)胞更快速地獲取和維持高水平的促癌基因。

 

當(dāng)癌細(xì)胞分裂時(shí),ecDNA與染色體不同,會(huì)隨機(jī)地分裂成子細(xì)胞。因此腫瘤中任何細(xì)胞的細(xì)胞核中可能沒(méi)有ecDNA,這種DNA會(huì)被擠壓到一邊,而且其數(shù)量的變化越大,腫瘤中細(xì)胞的異質(zhì)性越大。正是這種細(xì)胞多樣性令腫瘤產(chǎn)生了耐藥性。

 

2014年,Mischel研究組發(fā)現(xiàn)了一種最常見(jiàn)的腦癌:膠質(zhì)母細(xì)胞瘤(GBM)如何逃避了靶向性治療的,他們指出GBM腫瘤并非利用了不受藥物影響的突變體來(lái)替代敏感細(xì)胞這一經(jīng)典耐藥機(jī)制,而是隱藏了這些藥物的靶點(diǎn)得以存活下來(lái)。令人驚訝地是,它們是通過(guò)自身消耗雙微染色體來(lái)做到這一點(diǎn)的。

 

這給了Mischel靈感,最新研究中,Mischel等人發(fā)現(xiàn)ecDNA在某些腦腫瘤的耐藥性中發(fā)揮核心作用,這令人欣喜,因?yàn)閹资陙?lái),癌癥生物學(xué)家更多地集中于哪些基因促進(jìn)癌癥,而不是這些基因位于哪里。

 

研究人員指出,基因組技術(shù)為這項(xiàng)研究指明了方向,此前雖然早在上個(gè)世紀(jì)60年代,幾個(gè)癌癥生物學(xué)家就在一些腫瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)了ecDNA的存在,但由于缺乏量化ecDNA的工具,所以這種現(xiàn)象長(zhǎng)期以來(lái)被認(rèn)為是罕見(jiàn)的,與癌癥發(fā)展沒(méi)有關(guān)聯(lián)。

 

2014年發(fā)表了關(guān)于ecDNA可能比大家認(rèn)為的更常見(jiàn)和重要的成果之后,我們進(jìn)行了新的研究。了解腫瘤細(xì)胞如何發(fā)展以及如何增加其驅(qū)動(dòng)因子的拷貝數(shù)和變異性,可能可以帶來(lái)關(guān)于癌癥基本生物學(xué)的重要線索,幫助我們靶向癌癥,”Mischel說(shuō)。這一團(tuán)隊(duì)目前正嘗試破解ecDNA的發(fā)生和維持的分子機(jī)制,探索ecDNA如何響應(yīng)腫瘤內(nèi)部環(huán)境的變化。