有一種“臭名昭著”的蛋白質(zhì)，能夠?qū)⒒熕幬飶陌┘?xì)胞中“泵”出來，還能阻止藥物到達(dá)中樞神經(jīng)系統(tǒng)。范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心的研究人員最近繪制了一副這名“罪犯”“犯罪”時的構(gòu)象變化。

P-糖蛋白是一種，ATP結(jié)合盒（ABC）轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白。ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是一個膜內(nèi)在蛋白超家族。它將ATP水解，釋放ATP分子中儲存的化學(xué)能，提給各種分子進(jìn)行跨膜運(yùn)輸。P-糖蛋白是一類負(fù)責(zé)向細(xì)胞外排分子的ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，也包括排“毒”。因此，他控制了身體的藥代動力學(xué)。

P-糖蛋白活躍于許多組織，包括小腸、肝臟、腎臟、胎盤和血腦屏障。利用電子順磁共振波譜法(EPR)，又稱雙電子共振double electron-electron resonance（DEER），研究人員將各種各樣的類藥化合物與P-糖蛋白結(jié)合，并將它們被彈出細(xì)胞外時P-糖蛋白的形狀變化捕捉了下來。尤其是P-糖蛋白的ATP“馬達(dá)”如何驅(qū)動它的膜結(jié)構(gòu)域（蛋白質(zhì)結(jié)合和運(yùn)輸分子的部分）構(gòu)象或空間方位的改變。這種構(gòu)象的變化被稱為“交替訪問”。 通過與伊利諾伊大學(xué)香檳分校的計(jì)算生物學(xué)家Emad Tajkhorshid博士合作，針對這種特別的蛋白，研究人員創(chuàng)建了其向外彈射藥物的計(jì)算模型。

科學(xué)界累積花費(fèi)了15年的努力去了解ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的工作原理。而如今的P-糖蛋白無論是結(jié)構(gòu)上還是功能上都與ABC轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白不同。

科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了一種P-糖蛋白的中間態(tài)——“咬合”構(gòu)象——它發(fā)生在P-糖蛋白與靶藥物結(jié)合之后，把藥物彈出去之前。這是一個關(guān)鍵性的發(fā)現(xiàn)。這種中間態(tài)構(gòu)象指示出，我們是有機(jī)會通過干涉P-糖蛋白的工作，阻止其將化療藥物彈出腫瘤細(xì)胞外。

Mchaourab說，現(xiàn)在的問題是我們能不能合成一種穩(wěn)定“咬合”構(gòu)象的分子，讓轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白先停止一下工作。為此，Mchaourab實(shí)驗(yàn)室正在構(gòu)建轉(zhuǎn)基因模型（將人類P-糖蛋白的基因轉(zhuǎn)入斑馬魚），試圖先了解轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白是如何與各種化合物相結(jié)合的，再找出一個比較好的阻斷它的方式。