浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院細(xì)胞生物學(xué)系周天華研究小組在NudCL2課題研究方面取得最新進(jìn)展，相關(guān)成果文章發(fā)表在最新的PNAS上。

 

這研究發(fā)現(xiàn)NudCL2（細(xì)胞核分布蛋白NudC的同源基因）通過熱休克蛋白Hsp90來穩(wěn)定LIS1（無腦回綜合癥致病基因產(chǎn)物），進(jìn)而調(diào)節(jié)細(xì)胞動(dòng)力蛋白Dynein的功能。該課題組研究人員楊月紅等人通過與浙江大學(xué)附屬邵逸夫醫(yī)院姒健敏教授的合作，完成了該項(xiàng)研究工作。

 

人體細(xì)胞內(nèi)存在一套十分發(fā)達(dá)的主要由微管組成的高速運(yùn)輸系統(tǒng)，可將細(xì)胞內(nèi)囊泡和大分子物質(zhì)等及時(shí)運(yùn)到目的地，執(zhí)行各種生命活動(dòng)。這種運(yùn)輸與高速鐵路貨物運(yùn)輸十分相似，需要?jiǎng)恿恳到y(tǒng)（火車頭）、車廂和貨物。動(dòng)力蛋白Dynein是細(xì)胞內(nèi)高速運(yùn)輸系統(tǒng)的主要生物納米器械之一，可以牽引細(xì)胞內(nèi)的”貨運(yùn)火車”，沿著微管組成的“高速鐵路”運(yùn)輸各種貨物，從而實(shí)現(xiàn)細(xì)胞內(nèi)物質(zhì)運(yùn)輸和信息交流。Dynein在細(xì)胞的各種生命活動(dòng)，如分裂、運(yùn)動(dòng)、存活及個(gè)體發(fā)育過程中起著關(guān)鍵作用，其異常將有可能導(dǎo)致人類癌癥和神經(jīng)精神系統(tǒng)疾病。人類無腦回綜合癥致病基因LIS1猶如細(xì)胞內(nèi)“火車司機(jī)”，是Dynein的重要調(diào)控蛋白；然而，目前國際學(xué)術(shù)界對(duì)LIS1的分子調(diào)控機(jī)制（猶如細(xì)胞內(nèi)“火車運(yùn)輸調(diào)度系統(tǒng)”）了解甚少。

 

周天華課題組成功克隆了一個(gè)全新的人類細(xì)胞核分布蛋白NudC的同源基因（NudCL2），發(fā)現(xiàn)其在細(xì)胞內(nèi)的動(dòng)態(tài)定位與LIS1及Dynein基本一致，其表達(dá)下降會(huì)誘導(dǎo)LIS1的不穩(wěn)定，導(dǎo)致類似于LIS1或Dynein表達(dá)下調(diào)所產(chǎn)生的細(xì)胞功能異常。進(jìn)一步研究顯示，NudCL2和LIS1都可與熱休克蛋白Hsp90相互作用。Hsp90是一種分子伴侶（Chaperone），能幫助細(xì)胞內(nèi)蛋白質(zhì)形成正確空間構(gòu)象，使其靶蛋白正常執(zhí)行各種特定功能。而Hsp90異常則會(huì)導(dǎo)致其目標(biāo)蛋白的降解。楊月紅等人發(fā)現(xiàn)NudCL2可能是一種分子共伴侶（Co-chaperone，分子伴侶的調(diào)節(jié)因子），通過增強(qiáng)LIS1和Hsp90的相互作用，使得LIS1獲得正確的蛋白空間結(jié)構(gòu)，從而行使其正常功能。因而，如果NudCL2表達(dá)量不足，LIS1將不能獲得正常蛋白結(jié)構(gòu)，不能有效執(zhí)行其調(diào)節(jié)Dynein的功能，從而導(dǎo)致細(xì)胞出現(xiàn)多種類似于LIS1或Dynein功能異常的表型。

 

這一研究首次提出了人類NudCL2蛋白通過分子伴侶Hsp90調(diào)節(jié)細(xì)胞內(nèi)LIS1/Dynein復(fù)合體功能的分子機(jī)制的新假說。

 

該研究項(xiàng)目得到了國家科技部、教育部、國家自然科學(xué)基金、浙江省自然科學(xué)基金及錢江人才計(jì)劃的資助。