乳腺癌是女性最常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，這種疾病通常發(fā)生在乳房腺上皮組織，發(fā)病率占各種惡性腫瘤的7-10%，是一種嚴(yán)重影響婦女身心健康甚至危及生命的最常見(jiàn)惡性腫瘤之一。近期Cell、Nature子刊、Science 子刊等國(guó)際頂級(jí)雜志接連發(fā)表多篇文章，針對(duì)乳腺癌的病因、分子信號(hào)及治療策略展開(kāi)了深入的研究。 

1.Pan, X. et al. Elevated expression of CUEDC2 protein confers endocrine resistance in breast cancer. Nature Med. 17, 708–714 (2011)

來(lái)自解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院國(guó)家生物醫(yī)學(xué)分析中心，解放軍總醫(yī)院等處的研究人員發(fā)現(xiàn)炎癥調(diào)控CUEDC2在乳腺癌細(xì)胞中過(guò)量表達(dá)導(dǎo)致了乳腺癌患者對(duì)內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥，并深入了CUEDC2誘發(fā)耐藥的全新機(jī)制，這對(duì)于指導(dǎo)臨床治療具有重要意義。這一研究公布在5月份的《NatureMedicine》在線(xiàn)版上，引起了多方關(guān)注，中央也進(jìn)行了重點(diǎn)報(bào)道，稱(chēng)這一研究將解決長(zhǎng)期困擾乳腺癌患者的耐藥性問(wèn)題。

據(jù)報(bào)道，乳腺癌作為女性發(fā)病率最高的惡性腫瘤之一。近10年來(lái)，中國(guó)主要城市乳腺癌發(fā)病率增加了37%，全國(guó)則以3%至4%的水平呈逐年上升趨勢(shì)。此外，中國(guó)乳腺癌高峰發(fā)病年齡集中在45～55歲，比世界平均水平早10～15年左右。

由于多數(shù)乳腺癌是雌激素依賴(lài)的惡性腫瘤，因此內(nèi)分泌治療成為乳腺癌患者得以長(zhǎng)期的重要手段之一。其中，他莫西芬是目前應(yīng)用最廣泛的乳腺癌內(nèi)分泌治療藥物，通過(guò)與體內(nèi)雌激素競(jìng)爭(zhēng)性結(jié)合雌激素受體而腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)。但是，乳腺癌治療中存在的耐藥問(wèn)題大大影響了他莫西芬的乳腺癌臨床療效，是導(dǎo)致乳腺癌臨床治療失敗的主要原因之一。因此闡明耐藥機(jī)制已成為乳腺癌治療的一個(gè)亟待解決的重要科學(xué)問(wèn)題。

針對(duì)這一世界性難題，張學(xué)敏教授帶領(lǐng)的課題組和解放軍總醫(yī)院韋立授帶領(lǐng)的課題組通力合作，充分利用中國(guó)豐富的臨床病例資源，開(kāi)展醫(yī)學(xué)研究，從多個(gè)層次研究導(dǎo)致乳腺癌對(duì)內(nèi)分泌治療產(chǎn)生耐藥的機(jī)制，闡釋了相關(guān)的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及其調(diào)控過(guò)程，發(fā)現(xiàn)了導(dǎo)致乳腺癌耐藥的新標(biāo)志物，為克服乳腺癌耐藥提供了原創(chuàng)性的藥物新靶點(diǎn)和治療新思路。

2. Activation of Multiple Proto-oncogenic Tyrosine Kinases in Breast Cancer via Loss of the PTPN12 Phosphatase

來(lái)自美國(guó)哈佛大學(xué)醫(yī)學(xué)院，哈爾濱醫(yī)科大學(xué)的研究人員利用目前國(guó)際上前沿的定量磷酸化蛋白組學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)了一種乳腺癌新型抑癌基因，這對(duì)于三陰型乳腺癌靶向治療具有重要的意義。這一研究成果公布在Cell雜志上。

PTPN12是哈佛醫(yī)學(xué)院Elledge實(shí)驗(yàn)室用shRNA文庫(kù)技術(shù)篩選腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)化因子時(shí)發(fā)現(xiàn)的一個(gè)陽(yáng)性蛋白分子。研究發(fā)現(xiàn)，PTPN12表達(dá)水平降低會(huì)引起正常細(xì)胞惡性生長(zhǎng)，過(guò)量表達(dá)則可對(duì)惡性細(xì)胞生長(zhǎng)有一定抑制效果。通過(guò)對(duì)PTPN12蛋白功能域結(jié)構(gòu)分析，專(zhuān)家定性它是一個(gè)絡(luò)氨酸去磷酸化酶。

為進(jìn)一步揭示PTPN12的抑癌機(jī)制，研究人員用目前國(guó)際上前沿的定量磷酸化蛋白組學(xué)技術(shù)研究發(fā)現(xiàn)，在PTPN12表達(dá)受到抑制時(shí)，乳腺癌的促癌基因EGFR受體家族的絡(luò)氨酸磷酸化顯著增強(qiáng)。而EGFR受體家族正是經(jīng)過(guò)一系列絡(luò)氨酸磷酸化而被激活，從而產(chǎn)生促細(xì)胞癌變效應(yīng)。周春水的研究提示EGFR等促癌基因是PTPN12的體內(nèi)作用靶點(diǎn)蛋白分子，成功地鎖定了PTPN12是一種新型抑癌基因。

哈佛醫(yī)學(xué)院的研究人員經(jīng)過(guò)進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，PTPN12在多種三陰型乳腺癌細(xì)胞系有功能缺失性基因突變。在60%的臨床三陰型乳腺癌患者標(biāo)本病理切片中，PTPN12蛋白表達(dá)低下。這些臨床病例研究結(jié)果進(jìn)一步支持PTPN12在三陰型乳腺癌的發(fā)生進(jìn)展過(guò)程中占有重要地位。

3.CCL18 from Tumor-Associated Macrophages Promotes Breast Cancer Metastasis via PITPNM3

來(lái)自中山大學(xué)、廣州醫(yī)學(xué)院、中國(guó)科學(xué)技術(shù)大學(xué)及美國(guó)哈佛醫(yī)學(xué)院等處的研究人員在新研究中證實(shí)腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞（TAMs）分泌的趨化因子CCL18在乳腺癌細(xì)胞的侵襲與轉(zhuǎn)移中起著重要的促進(jìn)作用，CCL18高水平表達(dá)與乳腺癌患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。這一研究成果于4月12日在線(xiàn)發(fā)布在著名生物學(xué)雜志《細(xì)胞》（Cell）旗下的子刊《癌細(xì)胞》（Cancer cell）上。

由多種良性基質(zhì)細(xì)胞組成的腫瘤微環(huán)境在腫瘤的進(jìn)展與轉(zhuǎn)移中發(fā)揮著關(guān)鍵性的作用。TAMs是其中最重要的一類(lèi)遷移相關(guān)細(xì)胞。來(lái)自臨床與流行病學(xué)研究的大量數(shù)據(jù)表明TAM的密度與包括乳腺癌在內(nèi)的幾種癌癥不良預(yù)后密切相關(guān)。盡管在過(guò)去的研究中科學(xué)家們證實(shí)EGF、VEGF和MMP7/9等因子在TAM推動(dòng)的腫瘤發(fā)展中起重要作用，然而這些因子主要是由癌細(xì)胞自身分泌產(chǎn)生。目前對(duì)于TAMs分泌的細(xì)胞因子表達(dá)譜以及在腫瘤進(jìn)展中的關(guān)鍵作用還不是很清楚。

在這篇文章中，研究人員首先從六名乳腺浸潤(rùn)性導(dǎo)管癌患者處獲得了腫瘤相關(guān)性巨噬細(xì)胞和外周血單核細(xì)胞（PBM）樣品。利用qRT-PCR方法對(duì)M2巨噬細(xì)胞相關(guān)的細(xì)胞因子進(jìn)行了篩查，發(fā)現(xiàn)在TAMs中趨化因子CCL18呈高水平表達(dá)。進(jìn)而研究人員在另一組33名侵襲性乳腺癌患者的樣品中利用qRT-PCR、Western blotting、免疫組化的方法檢測(cè)獲得了一致的結(jié)果。研究人員還證實(shí)血液與乳腺癌間質(zhì)中CCL18的高水平表達(dá)與乳腺癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移及患者的不良預(yù)后密切相關(guān)。乳腺TAM通過(guò)分泌CCL18啟動(dòng)整合素聚集，增強(qiáng)癌細(xì)胞與細(xì)胞外基質(zhì)粘附從而推動(dòng)癌細(xì)胞侵襲。在進(jìn)一步的試驗(yàn)中，研究人員證實(shí)PITPNM3作為功能性受體在CCL18促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用，抑制PITPNM3可終止CCL18介導(dǎo)的腫瘤侵襲和轉(zhuǎn)移。

新研究結(jié)果表明CCL18是推動(dòng)乳腺癌轉(zhuǎn)移的重要作用因子，CCL18-PITPNM3相互作用在啟動(dòng)細(xì)胞內(nèi)鈣信號(hào)，促使乳腺癌細(xì)胞侵襲中發(fā)揮關(guān)鍵性的作用。

4.Breast Cancer Methylomes Establish an Epigenomic Foundation for Metastasis

來(lái)自美國(guó)紀(jì)念斯?。瓌P特琳癌癥中心等處的研究人員通過(guò)分析乳腺癌中的DNA甲基化的表觀遺傳改變，發(fā)現(xiàn)這些甲基化的模式實(shí)際上控制著腫瘤的擴(kuò)散，這凸顯了該種疾病的一種可能的根本原因。這有助于研發(fā)幫助確定癌癥是否具有復(fù)發(fā)或擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)的新方法。這一研究成果公布在《Science-Translational Medicine》雜志上。

研究人員對(duì)顯示了不同腫瘤轉(zhuǎn)移行為的乳腺癌的基因組范圍內(nèi)的甲基化概況進(jìn)行了分析；在這些乳腺癌中，有些具有良性腫瘤的特征，而另外有些則會(huì)快速地生長(zhǎng)及擴(kuò)散。并且通過(guò)進(jìn)一步實(shí)驗(yàn)，研究人員在整個(gè)基因組的層面上來(lái)觀察到了腫瘤的甲基化模式是什么樣的，以及它們是如何支配著不同的乳腺癌的轉(zhuǎn)移能力的。

除此之外，研究人員還發(fā)現(xiàn)了乳腺癌的2種主要的亞組，其中一個(gè)亞組具有高度的甲基化，另外一個(gè)亞組則有著低度的甲基化。這些模式控制著在腫瘤的轉(zhuǎn)移中起著重要作用的基因的表達(dá)。這些研究數(shù)據(jù)表明，在這些腫瘤中，一種根本性的表觀基因組過(guò)程出了差錯(cuò)，而這可能促成許多不同類(lèi)型的乳腺癌的發(fā)展。

這些甲基化的模式控制著腫瘤的擴(kuò)散，這可能是了乳腺癌的一種可能的根本原因。這些發(fā)現(xiàn)為研發(fā)一種新的可用在臨床測(cè)試患者未來(lái)發(fā)生腫瘤轉(zhuǎn)移風(fēng)險(xiǎn)大小的基因檢測(cè)方法創(chuàng)造了條件，可能可以成為幫助確定癌癥復(fù)發(fā)或擴(kuò)散風(fēng)險(xiǎn)的強(qiáng)有力的新型工具。

5. Giamas, G. et al. Kinome screening for regulators of the estrogen receptor identifies LMTK3 as a new therapeutic target in breast cancer. Nature Med. 17, 715–719

英國(guó)研究人員日前宣布發(fā)現(xiàn)一個(gè)有助治療乳腺癌的新靶點(diǎn)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)顯示，如能影響這個(gè)靶點(diǎn)，可以增強(qiáng)現(xiàn)有藥物的作用，使腫瘤顯著縮小。
 
英國(guó)帝國(guó)理工學(xué)院的賈斯廷•斯特賓教授等人在新一期英國(guó)學(xué)術(shù)期刊《自然—醫(yī)學(xué)》上報(bào)告說(shuō)，目前常用他莫西芬等藥物來(lái)治療乳腺癌，但許多病人的腫瘤逐漸出現(xiàn)耐藥反應(yīng)。本次研究發(fā)現(xiàn)，一種名為L(zhǎng)MTK3的蛋白質(zhì)在這種耐藥性中發(fā)揮了重要作用。研究人員利用基因手段使實(shí)驗(yàn)鼠不能產(chǎn)生這種蛋白質(zhì)，結(jié)果在治療它們所患的乳腺癌時(shí)，藥物的作用增強(qiáng)，使腫瘤顯著縮小。
 
研究人員還檢測(cè)了一些人類(lèi)乳腺癌患者體內(nèi)的這種蛋白質(zhì)水平。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，對(duì)于腫瘤內(nèi)蛋白質(zhì)LMTK3水平較高的患者，某些常規(guī)藥物的療效較弱，患者壽命更短。而因天然基因變異導(dǎo)致這種蛋白質(zhì)水平較低的患者，往往能夠活得更久。
 
斯特賓說(shuō)，他和同事正在尋找能有效控制這種蛋白質(zhì)水平的藥物，估計(jì)可在5到10年內(nèi)開(kāi)發(fā)出安全用于人類(lèi)的相關(guān)藥物。