蛋白質(zhì)的“質(zhì)量控制”機制
日期：2011-08-26 09:42:27
斯克里普斯研究所助理教授，該研究的發(fā)起人Claudio Joazeiro說：“這是個令人興奮的發(fā)現(xiàn)，因為它不僅揭示了與生理和疾病相關(guān)的過程，同時開啟了新生物學(xué)的序幕?！?
蛋白質(zhì)是生命的物質(zhì)基礎(chǔ)，沒有蛋白質(zhì)就沒有生命。因此，它是與生命及與各種形式的生命活動緊密聯(lián)系在一起的物質(zhì)。機體中的每一個細胞和所有重要組成部分都有蛋白質(zhì)參與。生物體的遺傳信息通常是通過DNA傳遞給RNA，再從RNA傳遞給蛋白質(zhì)（即所謂的“中心法則”）。信使核糖核酸(mRNA)的密碼子決定了蛋白質(zhì)氨基酸種類和排列順序的特異性以及翻譯的起始和終止。核糖體則按照特異的順序?qū)RNA上的密碼子進行翻譯合成特異的蛋白質(zhì)。
當(dāng)?shù)鞍踪|(zhì)合成發(fā)生錯誤時，機體會啟動各種質(zhì)量控制機制清除錯誤蛋白質(zhì)。而一旦錯誤蛋白質(zhì)逃逸機體的這些監(jiān)督機制，它們就會在機體內(nèi)形成“聚集物”并對某些神經(jīng)元產(chǎn)生毒性從而導(dǎo)致神經(jīng)病癥例如阿爾茲海默病和帕金森氏病的產(chǎn)生。
mRNA的終止密碼子是蛋白質(zhì)合成過程中的一個必需元件。在蛋白質(zhì)翻譯過程中核糖體識別mRNA序列末端的終止密碼子信號從而停止蛋白質(zhì)合成，同時大量因子被招募促使蛋白質(zhì)釋放進入細胞質(zhì)發(fā)揮生物學(xué)功能。當(dāng)mRNA發(fā)生終止密碼子缺失時，核糖體就成為了一個無法“剎車”的自動加工工廠，不能終止蛋白質(zhì)的合成。
“缺陷mRNA會被翻譯成錯誤的蛋白質(zhì)，”Joazeiro說：“幾乎所有的生物體無論是細菌還是真核生物都存在一些機制可靶向和破壞這些由于非終止信使RNA產(chǎn)生的非終止蛋白質(zhì)。”
在過去的15年，科學(xué)家們通過實驗證實細菌中的標(biāo)記物tmRNA /ssrA可靶向并破壞這些錯誤非終止蛋白質(zhì)。但是研究人員對于真核生物鑒別和終止這些錯誤的機制卻仍然不清楚。
科學(xué)家們曾試圖在真核生物中尋找與細菌tmRNA相似的分子卻未取得任何進展。近日oazeiro和博士后同事Mario Bengtson通過不同的途徑發(fā)現(xiàn)了這個機制。
這項由Joazeiro實驗室與加州大學(xué)圣地亞哥分校的Steve Kay實驗室協(xié)作完成的研究揭示了真核細胞檢測及破壞“非終止”蛋白質(zhì)的機制。研究人員發(fā)現(xiàn)一類存在Listerin分子突變的小鼠發(fā)生了神經(jīng)退行性病變，進而他們懷疑Listerin有可能在非終止蛋白質(zhì)降解中發(fā)揮重要作用。
Joazeiro 和 Bengtson選擇了啤酒酵母（S. cerevisiae）作為實驗的模式生物。酵母具有許多與其他真核生物例如小鼠和人相同的細胞特性，但其操作相對簡單，且生命周期較短，有利于研究人員更快地獲取結(jié)果。
研究人員發(fā)現(xiàn)缺失Listerin的細胞（在酵母中稱為Ltn1）無法清除非終止蛋白質(zhì)從而發(fā)生細胞死亡。然而在非終止蛋白質(zhì)降解中發(fā)揮關(guān)鍵環(huán)節(jié)作用的Ltn1與tmRNA/ssrA看起來并無相似之處。
在揭示Ltn1功能的同時，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)了它發(fā)揮作用的機制，Joazeiro 和Bengtson證實Ltn1可與核糖體結(jié)合，并用泛素分子標(biāo)記新合成的非終止蛋白質(zhì)。
Joazeiro說：“ tmRNA分子在細菌中高度保守， Listerin亦保守存在于真核生物中，看起來 tmRNA 和Listerin在大部分生物體監(jiān)視錯誤蛋白質(zhì)過程中發(fā)揮關(guān)鍵作用?！?/P>
研究人員認為雖然他們已取得重要的發(fā)現(xiàn)，但目前仍有大量問題亟待他們解決。例如小鼠和人類這一機制的相似程度？Listerin缺陷是否同樣會導(dǎo)致突變小鼠出現(xiàn)蛋白質(zhì)質(zhì)量控制失常從而生成神經(jīng)退行病變？人類神經(jīng)變性疾病是否是由Listerin突變引起？Joazeiro實驗室將繼續(xù)對此開展研究。
