疾病往往是由于對生理和病理應(yīng)激作出的異?；虿贿m當(dāng)?shù)姆磻?yīng)所致。在過去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)參與調(diào)控了這些情況下的細胞行為。在3月16日的《細胞》（Cell）雜志上，來自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson發(fā)表了題為“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，綜述了miRNA調(diào)控應(yīng)激信號的新興原理，并運用這些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

上接：Cell：miRNA的生物合成與功能

miRNA與癌癥

最初表明miRNAs在人類疾病中發(fā)揮重要作用的數(shù)據(jù)來自于癌細胞的miRNA功能研究。幾個因素促成了在這一病理背景下早期評估miRNA的重要性。首先，20世紀(jì)90年代初科學(xué)家們最早發(fā)現(xiàn)的miRNA是線蟲中的lin-4 和let-7，當(dāng)它們喪失功能時，誘發(fā)了腫瘤生物學(xué)的某些方面。在lin-4 和 let-7突變體中，特定的干細胞譜系無法在幼蟲的適當(dāng)階段發(fā)生分化，維持了早期階段的分裂特性，并在進入成蟲階段后繼續(xù)發(fā)生細胞分裂。隨后，研究人員在果蠅中發(fā)現(xiàn)了調(diào)控細胞增殖和凋亡的miRNAs，進一步確定了這些調(diào)控RNAs與癌癥相關(guān)信號通路之間的關(guān)聯(lián)。同時Croce和同事們開展的一項開創(chuàng)新研究表明在慢性淋巴細胞白血?。?/SPAN>CLL）中miR-15a/16-1簇頻繁缺失，表明這些miRNAs充當(dāng)了腫瘤抑制因子。這些研究發(fā)現(xiàn)隨后引發(fā)了近10年癌癥中miRNAs功能的集中性研究。

現(xiàn)在基于成百上千的表達分析研究，科學(xué)家們已清楚地知道相對于正常組織，腫瘤普遍地顯示了miRNA表達模式失控。miRNA表達模式為腫瘤分類和預(yù)測提供了有用的信息。然而，由于miRNA在許多情況下呈高度細胞類型特異性表達，對這些分析研究的結(jié)果還必須慎重地解析，因為在癌細胞中miRNAs的明顯失調(diào)有可能只是反映了相比于正常組織，腫瘤中存在多種不同的細胞群。這一告誡強調(diào)了開展嚴密的功能試驗直接評估miRNA功能獲得與喪失對腫瘤細胞行為影響的至關(guān)重要性。現(xiàn)在大量這樣的試驗在人類癌細胞系、遺傳工程小鼠中和多種情況下開展，證實miRNA的活性顯著地影響了腫瘤發(fā)生發(fā)展。例如，在小鼠中轉(zhuǎn)基因表達miR-155或miR-21就可以觸發(fā)淋巴瘤形成。相同的，在小鼠造血祖細胞中表達miR-17-92簇可以加速Myc誘導(dǎo)的B細胞淋巴瘤形成，體外敲除這一miRNA位點則可誘導(dǎo)Myc驅(qū)動的淋巴瘤細胞凋亡。與此相反，系統(tǒng)導(dǎo)入選擇性miRNAs包括let-7、miR-26a、 miR-34a和 miR-143/145則可以抑制體內(nèi)的腫瘤進展。再加上表明不同類型腫瘤中這些miRNAs存在調(diào)節(jié)失控的表達研究數(shù)據(jù)，將這些miRNA基因與癌細胞中循環(huán)擴增或敲除連接到了一起的基因組數(shù)據(jù)，可以確信是特異的miRNAs可以充當(dāng)原癌基因和腫瘤抑制因子。

癌細胞中miRNA功能獲得和喪失的巨大效應(yīng)與在線蟲和小鼠中敲除miRNA研究結(jié)果相比差別顯而易見。如上所述，很少會在無壓力的動物中出現(xiàn)明顯的表型。此外，在許多情況下，傳導(dǎo)抗癌miRNAs似乎只選擇性地影響了腫瘤細胞生長和生存，而正常的細胞則不受這些效應(yīng)的影響。這些研究結(jié)果表明瘤性轉(zhuǎn)化代表了一種對miRNA介導(dǎo)活性敏感性增強的狀態(tài)。那么為什么癌癥環(huán)境內(nèi)miRNA失調(diào)的表型效應(yīng)會如此強大，miRNAs在癌細胞中的活性與在非轉(zhuǎn)化細胞中的活性有什么差別？一種簡單的解釋認為miRNA介導(dǎo)的調(diào)控表型效應(yīng)在壓力情況下獲得了增強。