疾病往往是由于對(duì)生理和病理應(yīng)激作出的異?；虿贿m當(dāng)?shù)姆磻?yīng)所致。在過去的10年里，大量的研究揭示了哪些microRNAs (miRNAs)參與調(diào)控了這些情況下的細(xì)胞行為。在3月16日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上，來自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的Joshua T. Mendell和 Eric N. Olson發(fā)表了題為“MicroRNAs in Stress Signaling and Human Disease”的文章，綜述了miRNA調(diào)控應(yīng)激信號(hào)的新興原理，并運(yùn)用這些概念理解了miRNA在疾病中的作用。

上接：Cell：miRNA與癌癥（一）

事實(shí)上，越來越多的人認(rèn)識(shí)到癌癥自身代表了一種細(xì)胞壓力狀態(tài)。癌細(xì)胞經(jīng)歷DNA損傷、非整倍性、廣泛的蛋白錯(cuò)誤折疊和積聚，以及代謝重編程誘導(dǎo)的長(zhǎng)期壓力。代謝重編程可以加速細(xì)胞生長(zhǎng)但也會(huì)導(dǎo)致活性氧和其他有毒中間產(chǎn)物積聚。壓力誘導(dǎo)的信號(hào)通路的代償活性，以及原癌基因激活或抑制基因失活引起的促有絲分裂和促存活信號(hào)的持續(xù)激活決定了最后的結(jié)果，使得癌細(xì)胞不同于非轉(zhuǎn)化細(xì)胞，從而為miRNA在這樣的病理學(xué)環(huán)境下驅(qū)動(dòng)強(qiáng)大的選擇性的表型輸出提供了機(jī)會(huì)。

整合進(jìn)信號(hào)通路的miRNAs在癌細(xì)胞中發(fā)揮著至關(guān)重要的作用，這一點(diǎn)已得到了廣泛的證明。p53腫瘤抑制因子網(wǎng)絡(luò)的重要組成元件miR-34家族成員或許是這一信號(hào)調(diào)節(jié)功能最好的代表（圖2A）。從癌癥生物學(xué)的角度來看，p53可能是迄今發(fā)現(xiàn)的最重要的應(yīng)力傳感器。在這樣的遺傳毒性壓力或癌基因過度活躍的情況下，p53直接轉(zhuǎn)激活miR-34a和miR-34b/miR-34c轉(zhuǎn)錄元件，隨后介導(dǎo)某些對(duì)p53激活的細(xì)胞應(yīng)答，包括細(xì)胞周期阻滯和凋亡。致癌信號(hào)通路也利用miRNAs作為它們促腫瘤發(fā)生程序的效應(yīng)器，舉例來說MYC癌基因（圖2A）通過誘導(dǎo)miR-17-92簇，來促進(jìn)了細(xì)胞增殖、存活和腫瘤血管發(fā)生。這些miRNAs的獲得或喪失因此或是增強(qiáng)或是損害了癌細(xì)胞中關(guān)鍵信號(hào)通路的活性。

（A）miR-34家族成員和miR-17-92簇分別在p53 和 Myc信號(hào)通路中發(fā)揮信號(hào)調(diào)控因子的功能。

（B）miR-16負(fù)調(diào)控促有絲分裂信號(hào)多重元件，發(fā)揮抑制性信號(hào)調(diào)節(jié)功能。

（C）miR-146a通過NF-  B信號(hào)激活，然后抑制NF-   B上游激活因子,負(fù)反饋?zhàn)饔糜谠撔盘?hào)。在這里，miR-146a抑制了可導(dǎo)致腫瘤形成的過度NF-   B活性。

（D）Let-7, miR-21和 miR-143/145簇參與了對(duì)執(zhí)行細(xì)胞轉(zhuǎn)化程序激活例如NF-   B, KRAS和 MYC等癌基因的起作用的正反饋回路

（E）miR-26可以雙重抑制促癌靶蛋白(cyclins D2 和 E2)以及抗癌靶蛋白(PTEN)。這些相反的活性使得miR-26根據(jù)環(huán)境對(duì)腫瘤形成起正向或負(fù)向的影響效應(yīng)。

miRNAs還可以充當(dāng)信號(hào)調(diào)控子通過逐步促進(jìn)癌癥相關(guān)信號(hào)通路重要元件來影響腫瘤生物學(xué)。例如miR-15a/miR-16-1簇可靶向CDK6, CARD10和CDC27等幾個(gè)因子，促進(jìn)細(xì)胞周期進(jìn)程。敲除這些眾所周知存在于血液腫瘤和實(shí)體瘤中的miRNAs預(yù)計(jì)將增強(qiáng)癌細(xì)胞對(duì)多種促有絲分裂刺激的增殖響應(yīng)。