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Nature子刊:誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化新型化合物

日期:2012-04-10 08:30:30

近日來自上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院的研究人員成功從腺花香茶菜(Rabdosia adenantha)中提取出二萜類化合物腺花素(Adenanthin),并證實(shí)其可通過直接靶向過氧化還原酶(peroxiredoxin I/II,誘導(dǎo)白血病細(xì)胞分化,由此揭示出了白血病細(xì)胞分化的新機(jī)理。相關(guān)研究論文發(fā)表在48日的《自然化學(xué)生物學(xué)》(Nature Chemical Biology)雜志上。

 

領(lǐng)導(dǎo)這一研究的是上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院院長陳國強(qiáng)教授。其多年來一直致力于白血病細(xì)胞分化和凋亡的分子機(jī)制及治療學(xué)基礎(chǔ)研究,所從事的三氧化二坤治療急性早幼粒性白血病(APL)的基礎(chǔ)和臨床研究工作獲得國際同行的高度重視。先后在國際重要學(xué)術(shù)期刊如JNCI、BLOODJBC, ONCOGENELEUKEMIA,CANCERRES等發(fā)表90多篇論著。并曾獲得國家自然科學(xué)二等獎(jiǎng)、上海市科技進(jìn)步一等獎(jiǎng)、杜邦科技創(chuàng)新獎(jiǎng)、中國青年科技獎(jiǎng)、上海醫(yī)學(xué)科技一等獎(jiǎng)等獎(jiǎng)項(xiàng)。博士研究生劉傳緒和陰倩倩為該文章的第一作者。

 

Prx家族成員屬于一類具有過氧化氫酶活性的抗氧化酶。人體Prx至少存在6個(gè)成員,分別稱為Prx I-VI。根據(jù)Prx家族成員的半胱氨酸殘基的結(jié)構(gòu)特點(diǎn),目前將他們分為2-Cys(包括Prx I-IV), 非典型2-Cys (Prx V)1-Cys Prx (Prx VI)等亞類。越來越多的研究顯示,這些Prx成員的表達(dá)水平與許多人體重要疾病如腫瘤、心血管病、糖尿病和神經(jīng)退行性疾病等密切相關(guān)。相應(yīng)地,Prx,尤其是2-Cys Prx蛋白作為治療相關(guān)疾病的藥物靶標(biāo)的意義日益明確。然而目前,同種特異性抑制劑還有待開發(fā)。

 

在這篇文章中,研究人員自腺花香茶菜的葉子中提取出二萜類化合物腺花素,并證實(shí)其能夠誘導(dǎo)白血病細(xì)胞發(fā)生形態(tài)和功能學(xué)上的分化。這種分化誘導(dǎo)效應(yīng)不僅發(fā)生在對維甲酸(ATRA)敏感的白血病細(xì)胞,同時(shí)也在對ATRA耐藥的白血病細(xì)胞呈現(xiàn)明顯效果。進(jìn)一步地,他們利用轉(zhuǎn)基因小鼠產(chǎn)生的對ATRA敏感和耐藥的兩種白血病小鼠開展體內(nèi)研究,發(fā)現(xiàn)腺花素都能夠有效誘導(dǎo)這些小鼠的體內(nèi)白血病細(xì)胞發(fā)生分化,并顯著延長小鼠的生存時(shí)間。

 

隨后研究人員對腺花素進(jìn)行了分子改造,并在明確其活性基團(tuán)后,合成生物素標(biāo)記的腺花素分子。隨后,研究者在蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù)平臺的支持下,以生物素標(biāo)記的腺花素為“誘餌”,利用蛋白質(zhì)組學(xué)和生物信息學(xué)技術(shù),在白血病細(xì)胞中“垂釣”腺花素可能結(jié)合的蛋白質(zhì),結(jié)果發(fā)現(xiàn)腺花素直接靶向的是過氧化還原酶Prx I Prx II保守的半胱氨酸殘基,抑制了它們的過氧化物酶活性,導(dǎo)致細(xì)胞內(nèi)過氧化氫(H2O2)水平增高。進(jìn)一步研究顯示,增加的H2O2活化了胞外信號調(diào)節(jié)蛋白激酶(extracellular signal-regulated protein kinases, ERK1/2),進(jìn)而上調(diào)造血細(xì)胞分化相關(guān)的轉(zhuǎn)錄因子C/EBP 的表達(dá)水平,誘導(dǎo)細(xì)胞分化。

 

新研究發(fā)現(xiàn)了可用于開發(fā)Prx I Prx II靶向治療藥物的第一個(gè)先導(dǎo)天然化合物——腺花素,為我們提供了一條誘導(dǎo)APL細(xì)胞分化的有潛力的途徑。