Grb2發(fā)音讀作“grab2”，一度被認(rèn)為只是蛋白質(zhì)間的一個被動連接，而實際上確實與它的綽號相匹配參與控制了一條重要的細(xì)胞信號通路。來自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的科學(xué)家們將這一研究發(fā)現(xiàn)報告在了6月22日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

 

“Grb2作為分子開關(guān)調(diào)控了通過成纖維細(xì)胞生長因子受體（FGFR）的正常信號，”文章的資深作者、德克薩斯大學(xué)MD安德森中心生物化學(xué)和分子生物學(xué)系John Ladbury博士說。

 

“也許最好的思考方式是在生長因子結(jié)合到FGFR激活這一信號通路之前，Grb2調(diào)控了細(xì)胞的穩(wěn)態(tài)，”Ladbury說。

 

Ladbury指出除發(fā)現(xiàn)了FGFR信號的一個基本方面，研究人員的發(fā)現(xiàn)還為存在于乳腺癌、膀胱癌、胃癌和黑色素瘤中的基因組改變?yōu)楹斡锌赡艽龠M(jìn)了癌癥的形成和生長提供了一個有可能的解釋。

 

FGFR在細(xì)胞表面有一個停泊位點接受生長因子，另一個胞內(nèi)結(jié)構(gòu)域以磷酸化作用的方式將生長因子信號傳遞至細(xì)胞內(nèi)蛋白。

 

FGFR利用磷酸化作用來調(diào)控許多重要的過程，包括細(xì)胞周期、細(xì)胞增殖和遷移。當(dāng)其中一些信號過度激活時，它們可以促進(jìn)腫瘤生長和存活。

 

如“車處于待速空擋”準(zhǔn)備出發(fā)

 

Grb2的全名反映了它的位置：生長因子受體-結(jié)合蛋白2。在上世紀(jì)90年代匆匆繪制了分子信號通路的圖譜時，Ladbury就指出Grb2被標(biāo)記為一種“銜接蛋白”，在不連接到其他蛋白質(zhì)時自身沒有活性。

 

Ladbury說之后才明確在每條信號通路中每種蛋白的功能，并且現(xiàn)在科學(xué)家們?nèi)栽谶@一領(lǐng)域奮力追趕。

 

“你想想看，為何一個細(xì)胞要麻煩地生成一種蛋白而在一種蛋白和另一種之間只起一個被動的作用，”Ladbury說。他和他的同事們發(fā)現(xiàn)Grb2的情況并非如此簡單。

 

他們證實Grb2結(jié)合到了FGFR的內(nèi)部信號區(qū)域，在阻斷受體激活其他信號的同時使得基線水平的FGFR的磷酸化不足以招募其他蛋白來觸發(fā)信號。這種基線磷酸化作用發(fā)生在沒有生長激素激活受體的情況下，且只在Grb2結(jié)合FGFR時發(fā)生。

 

Ladbury說：“你可以理解為就像一輛汽車處于待速空擋。它的引擎正在運(yùn)轉(zhuǎn)但它卻不會去到任何地方?！?/SPAN>

 

然而它做好了行動的準(zhǔn)備，研究小組發(fā)現(xiàn)這一FGFR的待速版本更有可能吸引外部生長因子來觸發(fā)完整的信號。他們還發(fā)現(xiàn)了何時生長因子FGF停泊在受體處并激活它：

 

• FGFR隨后將一個磷酸基團(tuán)添加到了正維持其在檢查點的Grb2上。

 

• 磷酸化的Grb2與受體分離。

 

• 現(xiàn)在用它的內(nèi)部信號結(jié)構(gòu)域擺脫擺脫Grb2，FGFR能夠改變結(jié)構(gòu)域的形狀從而通過磷酸化其他蛋白而向它們發(fā)送信號。

 

“生長因子實際上是將待速汽車掛上檔，關(guān)閉它出發(fā)，”Ladbury說。相比于從零點磷酸化起動，在激活前FGFR加溫似乎是細(xì)胞激活該信號更有效的途徑。

 

Ladbury指出有理由相信這一機(jī)制可以適應(yīng)于其他的酪氨酸激酶受體蛋白，一類包括FGFR在內(nèi)的通過磷酸化其他蛋白而激活信號級聯(lián)反應(yīng)的受體。還需要進(jìn)一步的研究來解析這種可能性。

 

潛在的腫瘤抑制作用

 

他們的發(fā)現(xiàn)提供了一種可能的機(jī)制來解釋膀胱癌和胃癌中存在的基因組缺失和黑色素瘤中的點突變?yōu)楹未龠M(jìn)了這些癌癥。

 

在每一種情況下，編碼FGFR內(nèi)部信號結(jié)構(gòu)域的基因部分受到了影響。如果該結(jié)構(gòu)域異常，Grb2就不能結(jié)合它。“這可能導(dǎo)致FGFR信號被持續(xù)打開，”Ladbury說。

 

FGFR啟動了MAPK信號通路，眾所周知異常激活時會促進(jìn)癌癥。Ladbury和同事們鑒別了Grb2.的一種潛在抑癌作用。

 

研究人員通過細(xì)胞生物學(xué)實驗、生物物理與結(jié)構(gòu)分析確定和證實了Grb2 和FGFR的關(guān)系?！拔覟檫@一團(tuán)隊感到非常自豪，他們能夠覆蓋所有這些基礎(chǔ)，提供了對一個系統(tǒng)的完整解釋，”Ladbury指出。

 

Ladbury研究小組接下來將繼續(xù)研究：

 

• 癌細(xì)胞是否傾向具有異常水平的Grb2，將影響FGFR信號的調(diào)控。

 

• Grb2結(jié)合循環(huán)與釋放循環(huán)的破壞如何導(dǎo)致了癌癥。

 

• FGFR磷酸化Grb2的機(jī)制。