研究人員得到了人體細胞膜蛋白前所未有的清晰圖像。Leiden研究人員Ad IJzerman、Laura Heitman與其同事得到了一種醫(yī)學靶點蛋白，G蛋白偶聯(lián)受體家族A2A腺苷受體分辨率最高的晶體結構，研究發(fā)表在Science雜志上。

受體

A2A腺苷受體是人體的主要咖啡因受體，并且與帕金森癥相關。A2A腺苷受體所屬的一類約800種蛋白（G蛋白偶聯(lián)受體GPCR）是目前約一半藥物的作用靶點?！半y關全球的研究人員研究了這些蛋白數(shù)十年?！?/SPAN>IJzerman評論道。

G蛋白偶聯(lián)受體GPCR的藥理反應能被變構劑微調。此前，這種效應的結構研究受到了GPCR結構分辨率的限制。研究人員對人A2A腺苷受體進行了改造，并得到了1.8埃分辨率的蛋白結構。高分辨率蛋白結構顯示，水分子、鈉離子和脂質/膽固醇對GPCR穩(wěn)定性和功能具有潛在作用。

蛋白晶體化

要了解藥物是否有效，就需要理解細胞膜上受體的工作機制。其中一個重要的研究手段是將蛋白晶體化，然后用X射線檢測。IJzerman及其研究團隊早在2008年就成功得到了A2A腺苷受體的晶體結構，但當時的分辨率較低。IJzerman說：“自那以后，也出現(xiàn)了一些其他受體晶體結構的文章，但以這樣的低分辨率，有時也很難確定藥物結合受體的機制。而我們現(xiàn)在得到的新A2A腺苷受體晶體結構，達到了細胞膜蛋白的最高分辨率?！?/SPAN>

解開謎團

這種高分辨率的晶體結構可以幫助人們觀察到此前無法辨識的事件?！斑@就像是拿伽利略通過原始望遠鏡觀察到的景象，與哈勃望遠鏡得到的圖像相比，”IJzerman解釋道。現(xiàn)在研究人員能夠觀察到，舉例來說，水分子如何在A2A腺苷受體激活中扮演關鍵角色。研究團隊還在遠離受體藥物結合腔的地方發(fā)現(xiàn)了一個隱藏的鈉離子位點。此前，機體內鈉離子影響激素和神經遞質的作用方式還是個迷，而這項研究為人們提供了更多的相關信息。

巧妙的策略

正是加州Scripps研究所（La Jolla）研究人員的巧思，使這一高分辨率的蛋白結構得以實現(xiàn)。油性的A2A腺苷受體蛋白并不易于結晶，研究人員將其與易于結晶的蛋白結合，從而得到極小的融合產物的晶體結構。此前他們曾使用過溶菌酶，但這次他們使用的蛋白更易于結晶，而且更適合A2A腺苷受體。這一巧妙策略得到的高分辨率蛋白結構，為人們提供的信息比此前的任何受體結構所提供的都多。

咖啡因與帕金森

研究表明，常喝咖啡的人得帕金森癥的風險更小，咖啡因能抑制A2A腺苷受體與帕金森癥相關的作用。