來自美國索爾科生物學研究所，中科院生物物理研究所的研究人員發(fā)表了題為“Navigating the epigenetic landscape of pluripotent stem cells”的綜述文章，針對干細胞多能性的表觀遺傳調(diào)控機制進行了概括闡述，并展望了未來這一領域的發(fā)展方向。相關(guān)成果公布在Nature Review Molecular Cell Biology雜志上。

Nature Review Molecular Cell Biology雜志是Nature系列綜述期刊之一，最新影響因子為39.123，主要發(fā)表本領域具有前瞻性，影響力的重要綜述文章。最新這篇文章的第一作者分別為生物物理研究所劉光慧研究員，以及索爾科生物學研究所的李默（Mo Li，音譯）。

表觀遺傳調(diào)控，尤其是細胞核內(nèi)染色體高級組織形式，是目前干細胞研究領域的前沿和熱點問題。包括胚胎干細胞和誘導干細胞在內(nèi)的多能干細胞能利用遺傳學和表觀遺傳學的一種復雜網(wǎng)絡，來維持自我更新和多向分化之間的精密平衡。

近期高通量基因組研究工具的發(fā)展，極大的促進了多能干細胞表觀遺傳調(diào)控這一研究領域，不斷有證據(jù)表明一些表觀遺傳途徑，比如DNA，組蛋白和核小體的修飾，存在廣泛的串擾。而且一些新型繪圖工具（繪制染色體結(jié)構(gòu)和染色體-核基質(zhì)相互作用的圖譜）也首次描繪出了基因組的三維結(jié)構(gòu)，以及一種將已有表觀調(diào)控基因組數(shù)據(jù)整合在一起的框架，從而能發(fā)現(xiàn)更多關(guān)于基因調(diào)控的新機制。

研究人員從DNA甲基化、組蛋白修飾、核小體組裝、染色體高級結(jié)構(gòu)、染色體同核膜相互作用等水平系統(tǒng)闡述了表觀遺傳調(diào)節(jié)多能干細胞“干性（stemness）”的分子機制，并對其人類疾病相關(guān)性和該領域的發(fā)展趨勢進行了探討和展望。

劉光慧研究員曾最早利用兒童早衰癥（progeria）誘導型多能干細胞（iPSC）模型研究了核膜對染色體功能的調(diào)控（Liu et al. Nature 2011），并利用第三代腺病毒載體介導的大片段DNA同源重組技術(shù)靶向矯正了兒童早衰癥iPSC中存在的LMNA點突變，從而逆轉(zhuǎn)了加速衰老的病理表型（Liu et al. Cell Stem Cell 2011）。

新型繪圖工具

來自賓州大學首席研究員B. Franklin Pugh教授領導的研究組利用了一種稱為核酸外切酶的工具，來去除未有基因調(diào)控蛋白結(jié)合的DNA序列，從而確定具體的核苷酸序列。

利用這種工具，研究人員能準確了解這些蛋白的位置，并且這種方法還有可能在蛋白調(diào)控，或者未能調(diào)控整個基因組的時候，進行高分辨率拍攝，從而有助于科學家們解析這些關(guān)鍵的過程。

這種技術(shù)就是ChIP-exo，其優(yōu)于其它技術(shù)之處在于其能將結(jié)合位點中上百萬，上億的基因組核苷酸，縮小到某個確定的核苷酸，同時ChIP-exo技術(shù)還能去除檢測系統(tǒng)中的大量背景，低背景技術(shù)能分析更多的結(jié)合位點，增加2-5倍，為某種蛋白如何調(diào)控基因的，提供更加完整的圖譜，同時還能加大科學家們對于基因組中這些蛋白結(jié)構(gòu)組織的作用，更廣泛的理解。

利用這種技術(shù)，研究人員分析了染色質(zhì)重塑調(diào)節(jié)因子Isw2的作用機制，真核生物不同于原核生物的一大特點是具有染色質(zhì)結(jié)構(gòu)，DNA的序列信息被包裹在組蛋白結(jié)構(gòu)中，基因的轉(zhuǎn)錄激活需要染色質(zhì)結(jié)構(gòu)的改變，因此染色質(zhì)重塑在基因表達調(diào)控中扮演了重要角色。

染色質(zhì)重塑復合物具有多個亞基，這項研究繪制了其中之一Isw2在基因組范圍內(nèi)的組織模式，以及在核小體中的定位情況，從而提出了包含這種亞基在內(nèi)的染色質(zhì)重塑復合物的作用新機制。

高通量測序的新發(fā)現(xiàn)

來自伊利諾斯大學的研究人員通過一種“比較表觀基因組學”在表觀遺傳學研究方面取得了重要進展。

比較表觀基因組學通過對DNA和組蛋白修飾進行種間對比，對調(diào)控基因組進行注釋，基因組包括了生物體的所有基因，而表觀基因組決定哪些基因會表達?；蚪M學研究長期以來就關(guān)注于比較基因組學，通過比較相似物種的基因組尋找其共同特質(zhì)的調(diào)控共性。然而比較基因組學研究能為人們提供更深入的調(diào)控功能信息。

研究人員分別在人、小鼠、豬的多功能干細胞中檢測了胞嘧啶甲基化等9個表觀基因組標志在基因組中的分布，分別為這三個物種建立了表觀基因組學圖譜并進行了比較。

結(jié)果發(fā)現(xiàn)不論是進化快還是進化慢的DNA序列，其表觀基因組的保守性都很強，但中性進化的序列中除外。而表觀基因組和轉(zhuǎn)錄組的進化改變成線性關(guān)系。研究人員人認為不同表觀基因組學標志的保守性能用于發(fā)現(xiàn)調(diào)控序列。實際上，在胚胎干細胞分化為中內(nèi)胚層細胞的過程中，研究人員通過七對表觀基因組標志識別了其中的調(diào)控功能。研究說明，比較表觀基因組學能揭示單純基因組序列比對不能辨別的基因組調(diào)控特性。