一直以來(lái)，科學(xué)家們都認(rèn)為表觀遺傳學(xué)與遺傳學(xué)是作為兩個(gè)獨(dú)立的機(jī)制，參與癌變過程，然而近期關(guān)于人類癌癥，上千個(gè)癌細(xì)胞外顯子測(cè)序結(jié)果的研究卻令人驚訝的發(fā)現(xiàn)了許多調(diào)控表觀遺傳的基因休眠突變，就此來(lái)自南加州大學(xué)Norris綜合癌癥中心的Peter A. Jones教授發(fā)文：Cancer Genetics and Epigenetics: Two Sides of the Same Coin?，概況了這一研究領(lǐng)域的最新進(jìn)展，并探討了癌癥表觀遺傳治療等方面的熱點(diǎn)。這一綜述文章公布在Cancer Cell雜志上。

癌癥是由遺傳改變或是表觀遺傳發(fā)生變異所導(dǎo)致的一類復(fù)雜的疾病，這種可說(shuō)是世界上影響人類最深遠(yuǎn)且的息息相關(guān)的疾病在過去的十年中，隨著癌癥的成因與致病機(jī)制的發(fā)展，已經(jīng)轉(zhuǎn)向于著眼分子層級(jí)的探討，而表觀遺傳則是其中的一個(gè)重要研究方向。科學(xué)家們開始認(rèn)識(shí)到癌癥的發(fā)病機(jī)理不只是遺傳改變，還有很多是表觀遺傳發(fā)生變異，表觀遺傳學(xué)和表觀基因組學(xué)研究已經(jīng)成為了后基因組時(shí)代，癌癥研究的重要熱點(diǎn)。

癌癥研究領(lǐng)域的科學(xué)家們一面忙著尋找致癌基因，分析癌癥發(fā)生的遺傳學(xué)，一面又在表觀遺傳調(diào)控方面進(jìn)行深入分析，希望了解環(huán)境等因素對(duì)于癌癥發(fā)生發(fā)展的影響，卻沒有想過把這兩方面聯(lián)系起來(lái)。

近期首先是來(lái)自西雅圖兒童醫(yī)院的研究人員利用外顯子測(cè)序技術(shù)，發(fā)現(xiàn)了三種基因的突變會(huì)引發(fā)癌癥，巨腦癥，癇，自閉癥等多種失序癥，對(duì)于這些突變的深入研究將有助于研究人員了解兒童多種疾病的分子機(jī)理。

其次德州大學(xué)和法國(guó)的研究人員通過全基因組關(guān)聯(lián)分析和全外顯子測(cè)序，發(fā)現(xiàn)TGFB2基因突變會(huì)引起一系列系統(tǒng)性并發(fā)癥，包括致命的胸主動(dòng)脈瘤和顱內(nèi)動(dòng)脈瘤。這一新綜合癥具有與Marfan綜合癥和Loeys-Dietz綜合癥類似的癥狀，但并不完全相同。

還有密歇根大學(xué)的研究人員結(jié)合關(guān)聯(lián)分析，全外顯子組測(cè)序技術(shù)和斑馬魚模型，發(fā)現(xiàn)一個(gè)新基因突變是引發(fā)先天性肌病的病因，以及杜克大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了引發(fā)兒童交替性偏癱AHC疾病的一個(gè)基因突變。

這些基因突變有些存在干擾DNA甲基化模式，組蛋白修飾，核小體定位，以及由此造成的基因表達(dá)上變化的潛在可能，而這些表觀遺傳組上的遺傳變化也會(huì)造成癌癥的發(fā)生發(fā)展，因?yàn)楸碛^遺傳進(jìn)程能引起點(diǎn)突變，和DNA修復(fù)功能的缺失。

Jones教授指出，這種基因組和表觀遺傳之間的相互作用將為治療提供更多的新方向。

除此之外，關(guān)于癌癥表觀遺傳治療，Jones教授也曾發(fā)表綜述文章，概況了DNA甲基化和組蛋白尾段改變這兩大治療熱點(diǎn)方面的情況。Jones教授指出，DNA甲基化在啟動(dòng)區(qū)的低水平含量或缺乏與活躍的基因表達(dá)有關(guān)。將近50%的基因在它們的啟動(dòng)區(qū)與CpG島相聯(lián)（研究顯示，在基因的其他一些區(qū)域，例如基因體或基因組的其他非編碼區(qū)建立了CpG島），這些CpG島通常是低甲基化的，轉(zhuǎn)錄活性能力低。

但研究發(fā)現(xiàn)一些甲基化不能阻滯轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)。與此相反，靠近轉(zhuǎn)錄起始位點(diǎn)的甲基化能阻滯轉(zhuǎn)錄延長(zhǎng)從而抑制基因表達(dá)。這個(gè)過程是通過轉(zhuǎn)錄阻遏蛋白例如甲基結(jié)合蛋白（MBDs）的補(bǔ)充來(lái)介導(dǎo)的， 而甲基結(jié)合蛋白是包括組蛋白去乙酰化酶（HDACs）的一個(gè)大復(fù)合物的一部分。

而對(duì)于組蛋白尾段改變，組蛋白尾殘基的特殊改變可以用作轉(zhuǎn)錄活性或失活的染色質(zhì)的“標(biāo)記物”。例如，組蛋白H3賴氨酸4（H3-K4 ）甲基化是學(xué)者們熟知的“活性”標(biāo)記物?！笆Щ睢钡臉?biāo)記物包括H3-K9的甲基化和H4-K20的三甲基化。雖然每次只有一個(gè)乙酰基團(tuán)添加到賴氨酸殘基，但是每個(gè)賴氨酸殘基可以出現(xiàn)3個(gè)甲基團(tuán)。

重要的是，在位于常染色質(zhì)基因中的沉默區(qū)發(fā)現(xiàn)單和雙甲基化的H3-K9，而三甲基化的H3-K9則集中于中心體周圍的異染色質(zhì)中，提示不同的甲基化狀態(tài)標(biāo)示明顯不同的異染色質(zhì)區(qū)。但是，在哺乳動(dòng)物 染色質(zhì)的活性轉(zhuǎn)錄區(qū)發(fā)現(xiàn)甲基化的H3-K9與異染色質(zhì)蛋白-1（HP1）。H3-K9甲基 化對(duì)轉(zhuǎn)錄活性的作用目前還不清楚，需要進(jìn)一步的研究來(lái)定義其精確的作用。