癌癥、糖尿病和多余體重有一個(gè)共同點(diǎn)：它們改變了細(xì)胞代謝。來自馬克思普朗克免疫學(xué)和表觀遺傳學(xué)研究所及維也納醫(yī)科大學(xué)的科學(xué)家們與一個(gè)國際研究小組聯(lián)合解析了一個(gè)調(diào)控細(xì)胞代謝的新分子環(huán)路。這一從前未知的信號(hào)通路在hedgehog蛋白下游起作用，可不依賴胰島素促使肌肉細(xì)胞和棕色脂肪細(xì)胞吸收糖，這些選擇性激活信號(hào)通路的物質(zhì)因此可被用于治療糖尿病和肥胖。利用他們的結(jié)果，研究人員還解釋了臨床上各種新抗癌藥物誘導(dǎo)神秘的明顯副作用的原因。研究發(fā)現(xiàn)發(fā)表在10月12日的《細(xì)胞》（Cell）雜志上。

最初Hedgehog被確定為各種生物體胚胎發(fā)育的一種重要蛋白。沒有hedgehog，胚胎的生理分區(qū)會(huì)變得模糊不清。此外，hedgehog也影響復(fù)制、遷移和細(xì)胞的特化——這一過程也在癌變中起作用。在例如胰腺癌、胃癌或腸癌等各種類型的癌癥中，基因突變也伴隨發(fā)生。不僅如此，hedgehog還抑制了“壞”的白色脂肪組織形成。而控制體溫的“好”的棕色脂肪卻不受影響。

因此Hedgehog是對(duì)抗癌癥、糖尿病和多余體重的非常有前景一個(gè)的藥物靶點(diǎn)。今年，美國食品和藥物管理局（FDA）批準(zhǔn)了首個(gè)hedgehog抑制劑Vismodegib用于治療癌癥。當(dāng)前至少有6種藥物還在進(jìn)一步開展臨床研究。令人驚訝地是第一批接受Vismodegib治療的患者群體顯示了嚴(yán)重的副作用，例如體重減輕和肌肉痙攣，以致研究中超過一半的參與者不得不停止繼續(xù)使用藥物。

新研究結(jié)果似乎解釋了這種神秘的痙攣，提出了一種簡(jiǎn)單、安全并已能獲得的輔助治療可以解決這一并發(fā)癥。研究人員發(fā)現(xiàn)新的hedgehog信號(hào)通路不依賴于激活迄今已知的轉(zhuǎn)錄因子和基因。細(xì)胞通過這一信號(hào)通路來控制它們的主要能量代謝，包括糖、脂肪酸和氨基酸代謝。

稱作Smo的膜蛋白在此處起重要作用。Smo通過轉(zhuǎn)錄因子控制了已知信號(hào)通路，并通過更快的AMPK酶和鈣依賴性信號(hào)控制了新信號(hào)通路。如果hedgehog與細(xì)胞膜上一種專門受體結(jié)合，Smo就會(huì)被激活。在這一現(xiàn)在才被發(fā)現(xiàn)的信號(hào)傳導(dǎo)通路中，鈣離子通過細(xì)胞膜通道流入細(xì)胞內(nèi)，激活鈣依賴性酶轉(zhuǎn)而激活AMPK。這將代謝完全重新接線。細(xì)胞可以利用AMPK和其他酶快速吸收大量的糖，重新平衡合成代謝和分解代謝。進(jìn)一步地，沒有通過線粒體來促進(jìn)高效的能量代謝，新hedgehog信號(hào)通路通過乳酸發(fā)酵作用促進(jìn)了低效率的代謝。癌細(xì)胞就是利用乳酸發(fā)酵無需耗氧獲得能量，例如沃伯格效應(yīng)(Warburg effect)。

更令人驚訝地是，經(jīng)典激活子和舊的“經(jīng)典” hedgehog信號(hào)抑制子可混雜刺激新信號(hào)通路。這一發(fā)現(xiàn)有可能逆轉(zhuǎn)該領(lǐng)域數(shù)十篇，要不然數(shù)百篇研究論文的解釋。目前尚不清楚，這是否是hedgehog抑制劑為何如此有效的另一種原因，實(shí)質(zhì)上它們從內(nèi)部餓死了癌細(xì)胞。

抑制劑反常激活hedgehog和Smo-鈣/AMPK信號(hào)通路干擾了合成代謝?！?/SPAN>AMPK激活和分解代謝增高可以解釋臨床研究中參與者過度的體重喪失。更為重要的是，鈣流入肌肉細(xì)胞導(dǎo)致了瞬時(shí)的收縮，并引發(fā)了痙攣，”馬克思普朗克研究所Andrew Pospisilik解釋說。重要的是， Hedgehog抑制劑并不一定導(dǎo)致這些副作用?！拔覀冇酶鞣N物質(zhì)靶向Smo蛋白，發(fā)現(xiàn)了有一些抑制劑并沒引起鈣或葡萄糖值增高，極其重要的是相同的這些抑制劑也沒有引起培養(yǎng)物中的肌肉組織收縮。開發(fā)這樣具有最小副作用的藥物因此是完全有可能的，”Pospisilik說。

此外，再次利用脂肪細(xì)胞，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)不依賴于胰島素，細(xì)胞顯著增加了它們能夠吸收的葡萄糖量。小鼠葡萄糖耐受測(cè)試證實(shí)了這些結(jié)果。研究人員通過食物給予小鼠特定數(shù)量的葡萄糖，然后測(cè)量了血糖濃度。此前用經(jīng)典hedgehog抑制劑cyclopamine治療的小鼠相比未治療動(dòng)物具有相對(duì)較低的血糖。明顯地cyclopamine提高了葡萄糖吸收，但卻只在棕色脂肪組織和各種類型的肌肉組織中。研究人員測(cè)量體溫增高了大約一度，因此標(biāo)志著在棕色脂肪組織中有更高的活性。

“只激活Smo-鈣/AMPK hedgehog信號(hào)通路因此是治療多余體重，以及I型和II型糖尿病的候選藥物治療。與廣泛的hedgehog抑制劑相似，它們有可能誘導(dǎo)肌肉痙攣。由于我們的研究發(fā)現(xiàn)，我們現(xiàn)在知道了一種藥物在用于人類前首先必須進(jìn)行肌細(xì)胞測(cè)試，”維也納醫(yī)科大學(xué)Harald Esterbauer說。