研究人員利用來(lái)自遺傳性心臟病患者的皮膚細(xì)胞在實(shí)驗(yàn)室的培養(yǎng)皿中重建了成年發(fā)作性疾病，生成了第一個(gè)可用于檢測(cè)新治療的成熟疾病模型。為打開(kāi)神秘的盒子帶來(lái)了一把可能的鑰匙。

大多數(shù)罹患致心律失常性右心室心肌?。?/SPAN>arrhythmogenic right ventricular dysplasia/cardiomyopathy，ARVD/C）這一遺傳性心臟病的患者，都是到20歲出頭才知道他們的身體有問(wèn)題。年齡較小時(shí)缺乏癥狀使得研究人員極難研究ARVD/C的發(fā)病機(jī)制以及開(kāi)發(fā)治療。2012年諾貝爾獎(jiǎng)得主山中伸彌（Shinya Yamanaka）博士開(kāi)發(fā)的一項(xiàng)以干細(xì)胞為基礎(chǔ)的新技術(shù)，可幫助解決這一問(wèn)題。利用這一技術(shù)，研究人員能夠用患者自身的皮膚細(xì)胞生成心肌細(xì)胞。然而，這些新生心臟細(xì)胞大多是不成熟的。這不禁讓研究人員提出質(zhì)疑：是否能夠利用這些細(xì)胞來(lái)模擬成年期發(fā)生的疾病。

在發(fā)表于1月27日《自然》（Nature）雜志上的一篇論文中，斯坦福-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所(Sanford-Burnham)和約翰霍普金斯大學(xué)的研究人員將第一個(gè)成熟ARVD/C “培養(yǎng)皿中的疾病”（disease in a dish）模型公諸于世。這一模型是利用山中伸彌的技術(shù)生成，生成的細(xì)胞代謝更接近成人心臟，從而為模擬疾病細(xì)胞成熟提供了一種新方法。相比于其他的模型，這一模型有可能與人類ARVD/C更相關(guān)，因而更適合于研究疾病以及測(cè)試新療法。

“要證實(shí)培養(yǎng)皿中的疾病模型與成人發(fā)作性疾病臨床相關(guān)是相當(dāng)困難的。而在這里我們?nèi)〉昧艘粋€(gè)重要的發(fā)現(xiàn)——只有當(dāng)我們誘導(dǎo)成人樣代謝時(shí)，我們才能重現(xiàn)疾病缺陷。這是一個(gè)重要的突破，因?yàn)?/SPAN>ARVD/C癥狀通常要到成年早期才會(huì)出現(xiàn)。而我們正在研究的干細(xì)胞本質(zhì)上卻是胚胎狀態(tài)，”研究的資深作者、斯坦福-伯納姆醫(yī)學(xué)研究所副教授Huei-Sheng Vincent Chen說(shuō)。

為了建立這一模型，Chen與約翰霍普金斯大學(xué)的ARVD/C心臟病學(xué)專家Daniel Judge博士、Joseph Marine博士和Hugh Calkins展開(kāi)了協(xié)作。

“目前還沒(méi)有治療能夠阻止ARVD/C的疾病進(jìn)程。有了這一新模型，我們期望能為這一危及生命的疾病開(kāi)發(fā)出更好的治療，”Judge說(shuō)。

培養(yǎng)皿中的疾病

為了在實(shí)驗(yàn)室中重建個(gè)體自身獨(dú)特的ARVD/C，研究小組首先從ARVD/C患者處獲得了皮膚樣本。這些患者均攜帶著據(jù)信與疾病相關(guān)的某些突變。隨后他們采用了Yamanaka的技術(shù)，添加一些分子撥回這些成人皮膚細(xì)胞的發(fā)育時(shí)鐘，生成了胚胎樣的誘導(dǎo)多能干細(xì)胞(iPSCs)。之后研究人員誘導(dǎo)這些iPSCs，生成了無(wú)限供應(yīng)的患者特異性心肌細(xì)胞。這些心肌細(xì)胞實(shí)質(zhì)上大多處于胚胎狀態(tài)，而攜帶著患者的遺傳突變。

然而，近一年來(lái)，無(wú)論他們?cè)趺磁?，研究小組也無(wú)法讓他們的ARVD/C心肌細(xì)胞顯現(xiàn)出任何的疾病征象。缺乏成人發(fā)作ARVD/C的實(shí)際征象，這些不成熟的、患者特異性的心肌細(xì)胞不能用于研究疾病或測(cè)試新治療藥物。

加快速度

最終，研究小組獲得了靈感。他們發(fā)現(xiàn)代謝成熟是誘導(dǎo)他們的培養(yǎng)樣細(xì)胞出現(xiàn)ARVD/C征象的關(guān)鍵。人類胎兒心肌細(xì)胞利用葡萄糖作為它們主要的能量來(lái)源。相比之下，成體心肌細(xì)胞則更喜歡利用脂肪來(lái)生成能量。因此Chen研究小組利用幾種雞尾酒，在他們的模型中觸發(fā)了這種成體代謝轉(zhuǎn)變。

經(jīng)歷多次試驗(yàn)和失誤后，他們發(fā)現(xiàn)代謝失常是ARVD/C疾病的核心。此外，Chen研究小組找到了生成表現(xiàn)像患病ARVD/C心臟一樣的患者特異性心肌細(xì)胞，這一難題的最后一塊拼圖：一種稱作PPAR的蛋白質(zhì)異常過(guò)度激活。科學(xué)家們從前將ARVD/C的病因歸結(jié)于心肌細(xì)胞之間的連接減弱，而這種情況只發(fā)生在一半的ARVD/C患者中。有了這個(gè)新建的模型，他們不僅在培養(yǎng)皿中重現(xiàn)了這一成人發(fā)作疾病，還為治療ARVD/C提供了新的潛在藥物靶點(diǎn)。

下一步做什么？

Chen的研究小組近期獲得了來(lái)自加州再生醫(yī)學(xué)研究所的新研究資金，構(gòu)建其他的以iPSC為基礎(chǔ)的ARVD/C模型。獲得更多的ARVD/C模型，他們將能夠確定是否所有的患者都是由于當(dāng)前研究中發(fā)現(xiàn)的相同代謝缺陷而形成這一疾病的。

Chen也希望與約翰霍普金斯大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)一起開(kāi)展臨床前研究，為這一致命性心臟病尋找新治療。