Johns Hopkins大學(xué)的科學(xué)家們揭示了痛風(fēng)相關(guān)基因突變的致病機(jī)理，研究顯示這一突變破壞了一個重要的轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，影響了機(jī)體清除血液中酸性廢物的能力。此外，研究人員還成功用一種化合物恢復(fù)了該轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白的部分功能。文章發(fā)表在美國國家科學(xué)院院刊PNAS雜志上。

ABCG2是人體內(nèi)重要的尿酸鹽轉(zhuǎn)運(yùn)子，ABCG2蛋白的Q141K突變是指一個谷氨酰胺替代了賴氨酸，這種突變會阻止ABCG2蛋白將血液中的尿酸泵出。在這種情況下，血液中累積的尿酸很容易在關(guān)節(jié)處結(jié)晶（尤其是腳部關(guān)節(jié)），從而導(dǎo)致痛風(fēng)。

“盡管在腎臟細(xì)胞中，ABCG2對于去除尿酸至關(guān)重要。但在乳腺癌患者中，ABCG2卻會起到事與愿違的作用，將抗癌藥物泵出腫瘤細(xì)胞，”Johns Hopkins大學(xué)醫(yī)學(xué)院的William Guggino教授說?！艾F(xiàn)在，我們揭示了痛風(fēng)致病突變抑制ABCG2功能的詳細(xì)機(jī)制?！?/SPAN>

在美國約有六百萬人受到痛風(fēng)的影響，占美國人口的2%到3%。痛風(fēng)多在人體溫度最低的清晨發(fā)作，引起劇烈的關(guān)節(jié)疼痛。紅肉、內(nèi)臟、富含油脂的魚，以及一些蘆筍、蘑菇等蔬菜容易引發(fā)中風(fēng)，這些食物在古代只有王公貴族才能夠經(jīng)常享用，因此痛風(fēng)也常被戲稱為“王者之病”。

2008年的一項(xiàng)大型基因組研究，首次將ABCG2蛋白的Q141K突變與痛風(fēng)聯(lián)系起來。那時，Guggino的實(shí)驗(yàn)室正在研究囊性纖維化跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)調(diào)節(jié)因子CFTR，這一蛋白的突變在囊性纖維化患者中頻繁出現(xiàn)。CFTR也屬于ABC轉(zhuǎn)運(yùn)子，其結(jié)構(gòu)與ABCG2非常相似。因此在這項(xiàng)新研究中，科學(xué)家們通過比較法在CFTR研究的基礎(chǔ)上，對ABCG2突變的作用機(jī)制進(jìn)行了分析。

研究人員分別建立了表達(dá)正常ABCG2和突變ABCG2的哺乳動物細(xì)胞系，發(fā)現(xiàn)ABCG2突變型細(xì)胞中的ABCG2蛋白更少。而且該突變使ABCG2分子難以正確到達(dá)細(xì)胞表面，因此無法執(zhí)行功能。

隨后，研究人員又降低了細(xì)胞培養(yǎng)的溫度，發(fā)現(xiàn)細(xì)胞表面的突變型ABCG2增多。研究人員指出，低溫幫助突變ABCG2形成正確3D構(gòu)象，使之更為穩(wěn)定。構(gòu)象不正確的蛋白很容易被分解，也就無法到達(dá)細(xì)胞表面。

CFTR的Phe-508缺失是囊性纖維化中的常見突變，會影響蛋白的定位和加工，這一點(diǎn)與ABCG2的Q141K突變類似。研究顯示，Q141K突變和CFTR突變都會使蛋白的核苷酸結(jié)合域NBD不穩(wěn)定，從而顯著降低蛋白的表達(dá)。

此前的研究顯示，化合物VRT-325能夠恢復(fù)CFTR的部分活性。研究人員發(fā)現(xiàn)，該化合物也能增加細(xì)胞表面的ABCG2突變蛋白，將細(xì)胞的尿酸含量恢復(fù)到正常范圍。不過他們也指出，該化合物是否適用于臨床，還有待進(jìn)一步研究。