就像看著鐘表中的所有齒輪，了解它們的協(xié)同運作機制。來自加州大學(xué)洛杉磯分校和伯克利分校的研究人員，第一次在一個三維結(jié)構(gòu)中解答了整個端粒酶復(fù)合物中各種元件組裝在一起發(fā)揮功能的機制。這一研究成果發(fā)表在近日的《自然》（Nature）雜志上。

研究人員說，眾所周知端粒酶在衰老和大多數(shù)癌癥中發(fā)揮著重要的作用。新研究生成了第一張完整的端粒酶視覺圖譜，這一突破性的研究有可能開創(chuàng)大量對抗疾病的新方法。

來自加州大學(xué)洛杉磯分校微生物學(xué)、免疫學(xué)和分子遺傳學(xué)教授周正洪（Z.Hong Zhou），化學(xué)和生物化學(xué)教授Juli Feigon，以及加州大學(xué)伯克利分校分子和細(xì)胞生物學(xué)系的Kathleen Collins教授為這篇論文的共同通訊作者。周正洪教授是國際上著名華人科學(xué)家，主要研究方向是利用冷凍電鏡技術(shù)，對病毒和大分子復(fù)合物進(jìn)行高分辨結(jié)構(gòu)和功能研究，曾在Science，Nature，PNAS等國際知名雜志發(fā)表多篇論文。

Feigon說：“該領(lǐng)域中的每個人都想知道端粒酶的樣子。它就在那里，我們第一次看到了它。我感到如此地興奮，我?guī)缀鯚o法呼吸?！?/SPAN>

科學(xué)家們在這篇文章中報告了，端粒酶中每個元件彼此的相對位置以及端粒酶活性位點的完整構(gòu)造。此外，他們還揭示了不同的元件如何促成了端粒酶的活性，與其生物化學(xué)功能相關(guān)的獨特結(jié)構(gòu)。

文章的共同第一作者Jiansen Jiang說：“我們將能夠找得到的每一種可能的方法結(jié)合到一起來解析這一結(jié)構(gòu)，并利用了最前沿的技術(shù)進(jìn)展。在5年前，開展這樣的突破性研究是不可能做到的事情?！?/SPAN>

人體是由50萬億個細(xì)胞構(gòu)成，每個細(xì)胞有46條染色體。所有染色體末端都受到端粒的保護。端粒以給鞋帶戴上塑料套大致相同的方式來保護染色體。但細(xì)胞每分裂一次，端粒就會縮短一點點，最終因過短而無法保護染色體。端粒酶是一種由蛋白質(zhì)和RNA組成的核糖核酸蛋白復(fù)合物，能夠與自身攜帶的RNA模板合成端粒重復(fù)DNA序列，加到端粒末端而維持端粒的長度，抵消或者延緩端粒長度的不斷縮短，從而維持染色體的穩(wěn)定及細(xì)胞的活力。

大多數(shù)的細(xì)胞都具有相對較低的端粒酶水平。但80-90%的癌細(xì)胞則具有異常高水平的端粒酶活性，用于防止端?？s短，延長這些腫瘤細(xì)胞的壽命，是癌癥進(jìn)展的一個重要貢獻(xiàn)因子。

在這篇新文章中，研究人員利用電子顯微鏡解析了四膜蟲中的端粒酶全酶結(jié)構(gòu)。利用親和標(biāo)記確定了7個組成蛋白中的6個蛋白，和端粒酶RNA（TER）的TERT結(jié)合區(qū)域的定位。組裝高分辨率結(jié)構(gòu)揭示出了在核糖核蛋白（RNP）催化核心中的端粒酶蛋白催化亞基（TERT）、TER和p65的結(jié)構(gòu)。

最大的驚喜性發(fā)現(xiàn)之一就是揭示了蛋白質(zhì)p50的作用。研究結(jié)果證實其在四膜蟲中p50充當(dāng)轉(zhuǎn)軸（hinge），實現(xiàn)了復(fù)合物內(nèi)的動態(tài)移動。p50過去被發(fā)現(xiàn)在端粒酶活性和招募其他蛋白質(zhì)組成復(fù)合物中起至關(guān)重要的作用。

“這一結(jié)構(gòu)的美妙之處在于，它開創(chuàng)了全新的問題世界來供我們解答。了解這一復(fù)合物與端粒相互作用的精確機制是未來研究中的一個活躍領(lǐng)域，”Feigon說。

Miracco表示：“抑制端粒酶不會損傷大多數(shù)的健康細(xì)胞，但卻預(yù)期能減慢廣泛癌癥的進(jìn)程。我們的結(jié)構(gòu)可用于引導(dǎo)開發(fā)抑制端粒酶的靶向性藥物，我們所采用的模型系統(tǒng)也可用于為癌癥治療篩查候選藥物。”