來(lái)自St. Jude兒童研究醫(yī)院的研究人員在新研究中鑒別出了一種兒童腦瘤亞型一半以上患者的致病性突變。他們還發(fā)現(xiàn)了一些證據(jù)，證實(shí)這些腫瘤對(duì)已經(jīng)在研發(fā)中的一些藥物敏感。研究結(jié)果發(fā)表在4月14日的《自然遺傳學(xué)》（Nature Genetics）雜志上。

這項(xiàng)研究將焦點(diǎn)放在了一種稱作低級(jí)別膠質(zhì)瘤（Low-Grade Glioma，LGG）的腦瘤類型上。在美國(guó)每年大約有700名兒童罹患這種緩慢生長(zhǎng)的腫瘤，是最常見的兒童腦脊髓腫瘤。患者的腫瘤無(wú)法通過(guò)手術(shù)切除，由于疾病和持續(xù)性治療導(dǎo)致的并發(fā)癥，疾病的長(zhǎng)期結(jié)局不良。

散發(fā)性LGG是LGG的一種亞型，由于腫瘤細(xì)胞侵襲健康大腦，其無(wú)法通過(guò)手術(shù)治愈。利用全基因組測(cè)序，研究人員發(fā)現(xiàn)兩個(gè)基因的遺傳改變幾乎獨(dú)特地存在于散發(fā)性LGG中，它們占據(jù)了本研究中53%的散發(fā)性LGG。研究人員還證實(shí)其中一個(gè)從前并未發(fā)現(xiàn)與腦瘤相關(guān)的突變，當(dāng)導(dǎo)入到小鼠神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞中時(shí)會(huì)引起腫瘤。

研究的通訊作者、St. Jude兒童研究醫(yī)院病理科David Ellison博士說(shuō)：“這種亞型的低級(jí)別膠質(zhì)瘤是一種嚴(yán)重的慢性疾病，在此研究之前我們對(duì)于它的遺傳改變幾乎一無(wú)所知?！?/SPAN>

論文的共同作者、華盛頓大學(xué)醫(yī)學(xué)院基因組研究所主任Richard K. Wilson博士說(shuō)：“我們驚訝地發(fā)現(xiàn)其中許多的腫瘤可以追溯至一個(gè)遺傳變異。揭示了低級(jí)別膠質(zhì)瘤形成的一條重要信號(hào)通路，從而為我們尋找更好的治療提供了新的可供探討的線索?！?/SPAN>

該研究從38名患有各種亞型LGG和低級(jí)別膠質(zhì)神經(jīng)元腫瘤（low-grade glioneuronal tumors ，LGGNTs）的兒童和成人處取得39對(duì)腫瘤和正常組織樣本，對(duì)它們進(jìn)行了全基因組測(cè)序。盡管許多腫瘤都是由多種遺傳異常所引起，研究人員發(fā)現(xiàn)本研究中的39個(gè)腫瘤其中62%的起源于一個(gè)遺傳變異。

此前的研究曾將LGGs與MAPK/ERK信號(hào)通路的異常激活聯(lián)系到一起。這一信號(hào)通路參與調(diào)控了細(xì)胞分裂和其他通常在癌癥中遭受破壞的過(guò)程。然而直到現(xiàn)在，對(duì)于某些類型LGG和LGGNT，參與驅(qū)動(dòng)這一信號(hào)通路的遺傳變異仍然未知。

這項(xiàng)研究將MAPK/ERK信號(hào)通路激活與FGFR1基因一個(gè)重要區(qū)段發(fā)生復(fù)制關(guān)聯(lián)到一起，這是研究人員第一次在腦瘤中發(fā)現(xiàn)這一現(xiàn)象。這一重要的區(qū)段是FGFR1基因上的酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域。它是包括MAPK/ERK信號(hào)通路在內(nèi)的幾個(gè)細(xì)胞信號(hào)通路的一個(gè)on-off開關(guān)。研究人員還證實(shí)，設(shè)計(jì)沿著改變的信號(hào)通路阻斷活性的實(shí)驗(yàn)性藥物，可在FGFR1酪氨酸激酶結(jié)構(gòu)域發(fā)生復(fù)制的細(xì)胞中起作用。“這一研究發(fā)現(xiàn)為無(wú)法手術(shù)切除腫瘤的患者，提供了一個(gè)潛在的靶向性治療機(jī)遇，”Ellison說(shuō)。

研究人員還證實(shí)，FGFR1觸發(fā)缺失腫瘤抑制基因Trp53的小鼠中的神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成了一種侵襲性的腦瘤。

全基因組測(cè)序發(fā)現(xiàn)散發(fā)LGGs中存在從前未知的MYB和MYBL1基因重排。這些新發(fā)現(xiàn)的變異也與MAPK/ERK信號(hào)通路開啟有關(guān)。

研究人員還對(duì)另一組100個(gè)LGGs 和 LGGNTs樣本進(jìn)行了相同的FGFR1、MYB 和 MYBL1突變檢測(cè)。總體上，25%的散發(fā)性LGGs中有MYB改變，24%的有FGFR1改變。研究人員還發(fā)現(xiàn)了許多其他的僅存在于少數(shù)腫瘤中的突變。這些受累基因包括BRAF、RAF1、H3F3A, ATRX、 EP300、WHSC1和CHD2。

Ellison說(shuō)：“我們現(xiàn)在闡明了導(dǎo)致90%以上的低級(jí)別膠質(zhì)瘤的遺傳錯(cuò)誤。發(fā)現(xiàn)FGFR1和MYB在兒童散發(fā)性LGG中發(fā)揮重要的作用，也有助于區(qū)分該疾病的散發(fā)性和成人形式?！?/SPAN>