當DNA出現(xiàn)在哺乳動物細胞中錯誤的位點，先天免疫系統(tǒng)會通過分泌干擾素來做出反應(yīng)?，F(xiàn)在科學家們闡明了介導這種反應(yīng)的酶的結(jié)構(gòu)和作用模式。兩篇研究論文發(fā)表在5月30日的《自然》（Nature）雜志上。

在動物細胞中，DNA分子通常僅局限存在于細胞核和線粒體之中。當DNA出現(xiàn)在這些細胞器之外時（即細胞溶質(zhì)中），它很有可能是來源于細菌病原體或DNA病毒。這就是細胞溶質(zhì)DNA會觸發(fā)先天免疫系統(tǒng)強烈反應(yīng)的原因。然而，不同類型的損傷也可以導致細胞自身的DNA釋放到細胞溶質(zhì)中。在這種情況下，所產(chǎn)生的免疫反應(yīng)有可能會導致自身免疫性疾病。

先天免疫系統(tǒng)是人體對抗入侵病原體的第一道防線。它通過誘導生成干擾素蛋白，向免疫系統(tǒng)發(fā)出警報，對入侵者做出反應(yīng)。然而直到不久前人們才鑒別出能夠識別DNA “不在其位”而在細胞溶質(zhì)中的蛋白?！爸钡阶罱虐l(fā)現(xiàn)cGAS酶充當了傳感器，”德國慕尼黑大學Karl-Peter Hopfner教授說。Hopfner和同事們現(xiàn)在確定了這一DNA檢測器的三維結(jié)構(gòu)。

細胞溶質(zhì)DNA導致酶激活

在Nature雜志上的研究論文中，慕尼黑大學的研究人員不僅描繪出了cGAS分子的結(jié)構(gòu)，還闡明了當它與DNA結(jié)合時形成的復合物構(gòu)象。通過仔細分析cGAS分子及其復合物的結(jié)構(gòu)，并與波恩大學的Veit Hornung教授合作展開進一步的功能研究，科學家們闡明了cGAS識別細胞溶質(zhì)DNA并被其激活的機制。與DNA結(jié)合改變了cGAS的結(jié)構(gòu)，導致該酶催化合成一種環(huán)狀二核苷酸。這一分子隨后激活了一種跨膜蛋白，轉(zhuǎn)而刺激生成干擾素?！霸谕瑫r發(fā)表于Nature雜志第二項研究中，我們還確定了這種二核苷酸的結(jié)構(gòu)，證實它代表了這類信號分子從前未知的形式，”Hornung說。

令他們驚訝地是，研究人員還發(fā)現(xiàn)，cGAS在結(jié)構(gòu)和機制上與一種抗病毒酶相關(guān)。當在細胞溶質(zhì)中檢測到外源RNA時，這種抗病毒酶會觸發(fā)免疫反應(yīng)?！巴ㄟ^這一研究發(fā)現(xiàn)我們獲得了首個證據(jù)，證實DNA和RNA誘導的免疫反應(yīng)之間存在機制和進化關(guān)聯(lián)，”Hopfner說。

從臨床的角度來看，這些新研究結(jié)果也非常的有意思。從兩個方面來講，更好地了解干擾素反應(yīng)有可能對于治療具有重要意義。一方面，靶向刺激干擾素生成可以促進免疫治療針對性對抗腫瘤。另一方面，減弱針對機體自身抗原的錯誤免疫反應(yīng)，有可能會促成更好地治療自身免疫性疾病。