人類的蛋白質(zhì)編碼基因總共有2萬多個，僅占人類全基因組序列的1%。而包括基因、遺傳垃圾和其他序列在內(nèi)的全部DNA序列都卷曲折疊在我們每個細(xì)胞的細(xì)胞核中。那么當(dāng)一個蛋白質(zhì)或RNA分子在搜索遺傳物質(zhì)時是如何定位靶基因的呢？

現(xiàn)在來自加州理工學(xué)院的生物學(xué)家Mitchell Guttman和加州大學(xué)洛杉磯分校的Kathrin Plath領(lǐng)導(dǎo)的一個研究人員小組，闡明了一些RNA分子利用它們在三維基因組結(jié)構(gòu)中所處的位置來追蹤到靶基因的機(jī)制。該研究發(fā)表在7月4日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

研究結(jié)果揭示了一種稱作為lncRNAs的RNAs的獨特作用。2009年，Guttman以及哈佛-麻省理工Broad研究所的同事首次確定了lncRNAs的特征。由于這些lncRNAs定位在蛋白質(zhì)編碼基因之間，大部分為人們所忽略。Guttman和其他研究人員隨后證實，lncRNAs為參與遺傳信息包裝、調(diào)控基因表達(dá)的重要蛋白搭建支架，將它們集中到一起，進(jìn)行了裝配。

在新研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)lncRNAs可以輕易地找到并結(jié)合附近的基因。在可重組遺傳物質(zhì)的蛋白質(zhì)的幫助下，這些分子可以拉動其他的相關(guān)基因，遷移到新的位點，構(gòu)建起一個“間隔空間”（compartment），在那里許多基因同時受到調(diào)控。

Guttman 說：“現(xiàn)在你可以想象一下，這些lncRNAs將普通功能所需的基因集中到一個物理區(qū)域中，不是單個單個地，而將它們當(dāng)做一個組合來進(jìn)行調(diào)控。它們不只是蛋白質(zhì)的支架，還是基因的實際組織者?！?/SPAN>

新研究將焦點放在了Xist——眾所周知與雌性動物兩條X染色體其中一條關(guān)閉相關(guān)的一種lncRNA分子上。關(guān)于Xist是如何實現(xiàn)這一沉默作用的，研究人員已取得了不少研究發(fā)現(xiàn)。例如，我們現(xiàn)在知道，它招募了一個染色質(zhì)調(diào)控因子，幫助它組織和改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)；RNA的某些特殊區(qū)域是完成這一任務(wù)的必要條件。盡管科學(xué)家們了解了這些信息，但目前仍不清楚在分子水平上，Xist是如何找到它的靶標(biāo)，并影響整條X染色體的。

為了了解這一過程，Guttman和Broad研究所的同事們開發(fā)了一種稱為RAP（RNA Antisense Purification ）的新方法，通過高分辨率測序DNA，來繪制出不同lncRNAs的確切位置。隨后，與加州大學(xué)洛杉磯分校Plath研究小組展開合作，他們采用自己的方法以高分辨觀察了當(dāng)Xist在未分化小鼠干細(xì)胞中激活時，X染色體沉默的過程。

Guttman說：“這真是令人感到驚訝。這一RNA并沒有到處去尋找它的靶標(biāo)。它有自身的應(yīng)對方法。相當(dāng)明顯的是，這一RNA確實利用了它的位置信息，找到了在基因組距離上離它很遠(yuǎn)的基因，它定位的所有基因?qū)嶋H上在三維空間中都與它非常接近?！?/SPAN>

Guttman說：“在Xist激活之前，X染色體所有的基因均散開，一旦Xist開啟，它會快速地拉動這些基因，形成一云狀物。不僅僅Xist表達(dá)水平變得越來越高，Xist還將所有這些相關(guān)的基因都帶到了一個物理核結(jié)構(gòu)中。所有這些基因隨后都占據(jù)在一個區(qū)域內(nèi)?！?/SPAN>

過去已知Xist的A-repeat結(jié)構(gòu)域?qū)τ?/SPAN>lncRNA沉默X染色體基因至關(guān)重要，研究人員發(fā)現(xiàn)這一特殊區(qū)域也是拉動所有沉默基因的必要條件。當(dāng)研究人員除去這一結(jié)構(gòu)域時，沉默間隔空間不會形成，因而X染色體不會失活。

Guttman說，這項新研究最令人感到興奮的一個方面在于，它不僅僅是解釋了Xist的運作機(jī)制?！霸谖覀兊恼撐?，我們談?wù)摿撕芏嚓P(guān)于Xist的信息，而這些結(jié)果有可能普遍適用于其他的lncRNAs。新研究提供了第一個直接的證據(jù)，揭示了是什么使得lncRNAs變得特別。不同于蛋白質(zhì)，lncRNAs實際上可以利用它們的基因組信息（它們的環(huán)境，它們的位置）來發(fā)揮作用，將靶標(biāo)集合到一起。這使得它們相當(dāng)?shù)莫毺??！?/SPAN>