馬薩諸塞州綜合醫(yī)院（MGH）的研究者采用一種新的測序方法，鑒定了一組被腦免疫細(xì)胞——稱為小膠質(zhì)細(xì)胞——用來感知需要其做出反應(yīng)的致病組織、毒素或損傷細(xì)胞的基因。這些基因的鑒定，能使我們更好地理解小膠質(zhì)細(xì)胞在正常大腦和神經(jīng)退行性疾病中的作用，為保護(hù)諸如阿爾茨海默氏病和帕金森氏綜合癥引起的損傷帶來了新的方向。這項(xiàng)研究發(fā)表在最近的Nature Neuroscience雜志上。

本文的高級作者、MGH免疫和炎癥疾病中心和傳染性疾病部門的醫(yī)學(xué)博士Joseph EI Khoury說，“這是第一次，我們能夠?qū)Ρ恍∧z質(zhì)細(xì)胞用來感知它們周圍環(huán)境的一組基因——我們稱為小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞sensome——進(jìn)行定義。這些基因的鑒定將使我們通過發(fā)展上調(diào)或者下調(diào)它們表達(dá)的方法，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中特定地靶定它們?！?/SPAN>

小膠質(zhì)細(xì)胞，是神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的一種，相當(dāng)于腦和脊髓中的巨噬細(xì)胞，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的第一道也是最主要的一道免疫防線。小膠質(zhì)細(xì)胞為了感知感染物質(zhì)、炎癥和受傷/死亡細(xì)胞的存在，不停地“勘察”著它們周圍的環(huán)境。根據(jù)它們所遇到的情況，小膠質(zhì)細(xì)胞能以一種保護(hù)方式——吞沒致病組織、毒素或者受傷細(xì)胞——做出反應(yīng)，或者釋放毒性物質(zhì)，直接破壞細(xì)菌或受感染的腦細(xì)胞。因?yàn)檫@個(gè)毒害神經(jīng)的反應(yīng)也能損傷健康的細(xì)胞，因此，使其保持在受控制狀態(tài)是非常必要的，過多激活或失控的小膠質(zhì)細(xì)胞會引起神經(jīng)毒性，過度的神經(jīng)毒性被認(rèn)為是幾種神經(jīng)退行性疾病引發(fā)的損傷的原因。

EI Khoury的研究團(tuán)隊(duì)測定了健康的成年小鼠的小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組——一個(gè)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄的完整的RNA分子，比較來自相同動物的周緣組織和整個(gè)腦組織的巨噬細(xì)胞的表達(dá)譜。采用一種稱為直接RNA測序的技術(shù)——沒有擴(kuò)增和cDNA合成，較以前的方法更加精確，研究者鑒定了一組在小膠質(zhì)細(xì)胞中獨(dú)特表達(dá)的基因，檢測了它們的表達(dá)水平。作者指出，這是首次由任何哺乳動物腦細(xì)胞產(chǎn)生的一個(gè)基因表達(dá)“快照”。然后，研究者采用熒光原位雙雜交、蛋白組學(xué)分析和定量PCR進(jìn)一步驗(yàn)證了他們的結(jié)果。

因?yàn)樗ダ媳徽J(rèn)為能夠改變大腦內(nèi)的基因表達(dá)，所以研究者比較了年輕成年小鼠和年老小鼠的sensome。他們發(fā)現(xiàn)，與以前的研究結(jié)果相反，與潛在的毒害神經(jīng)的活動——例如破壞神經(jīng)元——相關(guān)的基因的表達(dá)，隨著動物的衰老出現(xiàn)了下調(diào)，而與感覺和去除病原體相關(guān)的神經(jīng)保護(hù)基因的表達(dá)出現(xiàn)了增加。EI Khoury指出，早期的研究結(jié)果——隨著衰老出現(xiàn)的神經(jīng)毒性增加，并沒有在細(xì)胞的全部表達(dá)譜中發(fā)現(xiàn)，經(jīng)常出現(xiàn)在培養(yǎng)細(xì)胞中，而不在活體動物中。

EI Khoury 說，“構(gòu)建小膠質(zhì)細(xì)胞的sensome，能夠使我們早期了解，它們在正常條件下，是如何相互作用和對周圍環(huán)境做出反應(yīng)。下一步我們將研究，在病理情況下發(fā)生了什么。我們知道，小膠質(zhì)細(xì)胞在阿爾茨海默氏病和其它神經(jīng)變性障礙的發(fā)展中，變的更有神經(jīng)毒性，最近的研究，已經(jīng)鑒定了引起阿爾茨海默氏病風(fēng)險(xiǎn)的小膠質(zhì)細(xì)胞sensome基因中的兩個(gè)。下一步我們要定義小膠質(zhì)細(xì)胞和其它人腦細(xì)胞的sensome，鑒定在中部神經(jīng)系統(tǒng)障礙中這些sensome是如何變化的，最終發(fā)現(xiàn)在藥理學(xué)上安全控制sensome的方法。