由賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院的科學(xué)家們帶領(lǐng)的一項(xiàng)最新研究，清晰描述了發(fā)生在人類免疫系統(tǒng)和試圖感染并殺死人類細(xì)胞的病原體之間的一場(chǎng)微妙的軍備競(jìng)賽。

細(xì)菌性病原體鼠疫耶爾森菌（Yersinia）可導(dǎo)致鼠疫和腸胃感染，本研究探討了耶爾森菌試圖智取免疫細(xì)胞反應(yīng)所采用的策略，并研究了免疫系統(tǒng)反擊細(xì)菌感染所采取的戰(zhàn)術(shù)。

相關(guān)研究結(jié)果發(fā)表在本周的《PNAS》雜志，資深作者是賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院病理學(xué)系的助理教授Igor E. Brodsky。他與該學(xué)院的Naomi H. Philip、Annelise Snyder、Meghan Wynosky-Dolfi、Erin E. Zwack、Baofeng Hu、Louise FitzGerald和Elizabeth A. Mauldin、Alan M. Copenhaver，以及賓夕法尼亞佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的Sunny Shin合作，以上人員都是本文的共同作者。

研究人員開始嘗試解決一個(gè)看似矛盾的問(wèn)題。他們知道，耶爾森氏菌規(guī)避免疫反應(yīng)所采用的一種方式，就是通過(guò)利用一種叫做YopJ的蛋白質(zhì)來(lái)阻斷宿主免疫細(xì)胞中的一個(gè)關(guān)鍵免疫信號(hào)通路（NF-κB通路）。通過(guò)微生物感染激活這個(gè)通路，會(huì)導(dǎo)致受感染的細(xì)胞釋放出信號(hào)分子（稱為細(xì)胞因子），這會(huì)發(fā)動(dòng)免疫系統(tǒng)來(lái)對(duì)抗感染。然而，盡管有這種戰(zhàn)略性封鎖，耶爾森氏菌感染還是會(huì)導(dǎo)致免疫細(xì)胞招募和炎癥，以及受感染的細(xì)胞死亡。

此外，以前的實(shí)驗(yàn)表明，耶爾森菌的一個(gè)突變版本，其包含一個(gè)特別有效形式的YopJ，這個(gè)突變版本殺死培養(yǎng)細(xì)胞的能力勝過(guò)正常細(xì)菌，但是反常的是，它并不擅長(zhǎng)導(dǎo)致動(dòng)物感染疾病。

Brodsky稱：“所以，這使我們做出假設(shè)，也許細(xì)胞死亡實(shí)際上是一種宿主細(xì)胞反應(yīng)。”換句話說(shuō)，研究人員想知道，是否免疫細(xì)胞是故意死亡，以此作為一種方式來(lái)提醒周圍的細(xì)胞，有感染存在。

他們通過(guò)研究調(diào)控程序性細(xì)胞死亡的分子通路，來(lái)解決這個(gè)問(wèn)題。這些通路在某種程度上是由半胱天冬酶的活性所支配。

眾所周知，半胱天冬酶1對(duì)于熱亡（pyroptosis，一種促炎癥的程序性細(xì)胞死亡）這個(gè)過(guò)程非常重要。這種形式的細(xì)胞死亡，也會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞因子釋放和炎癥。另一方面，我們知道，半胱天冬酶8對(duì)于細(xì)胞凋亡（apoptosis，一種程序性細(xì)胞死亡形式，一般被認(rèn)為是非炎性的）也很重要。

而現(xiàn)在看來(lái)，宿主想不惜任何代價(jià)避免細(xì)胞死亡，某些類型的死亡可能有利于宿主清除感染。例如，熱亡（Pyroptosis）是一種抗微生物的策略，因?yàn)樗ㄟ^(guò)釋放某些分子，為受感染和死亡的宿主細(xì)胞提供了一種方式，提醒鄰近的健康細(xì)胞，有細(xì)菌入侵者存在。因此，細(xì)胞死亡可能是耶爾森菌清除免疫細(xì)胞的目標(biāo)，但它也可能是宿主自身的一種策略，告訴其他細(xì)胞附近有病原體。

雖然研究人員知道，YopJ活性會(huì)觸發(fā)半胱天冬酶1和8的處理，他們并不知道這些通路如何構(gòu)成的，以及到底需要什么來(lái)導(dǎo)致細(xì)胞的死亡。

通過(guò)與圣裘德兒童研究醫(yī)院的Christopher Dillon、Patrick Fitzgerald、Douglas Green和華盛頓大學(xué)的Andrew Oberst（他已經(jīng)制備出缺乏半胱天冬酶8的小鼠模型）合作，研究小組表明，這種酶的活性是YopJ誘導(dǎo)的細(xì)胞死亡和半胱天冬酶1加工所必需的，這是第一次有人證明了這樣一種聯(lián)系。此外，缺乏半胱天冬酶8的小鼠極易感染耶爾森氏菌，表明半胱天冬酶8對(duì)于宿主防御非常的重要。

Brodsky稱：“讓我們真正感到驚訝的一件事情是，盡管這些小鼠有很高的細(xì)菌負(fù)擔(dān)，但它們的細(xì)胞不能產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子。這暗示我們，這種細(xì)胞死亡通路的激活，可能是受感染細(xì)胞提醒未感染細(xì)胞的一種方式。我們認(rèn)為，在這種情況中，半胱天冬酶8和1的結(jié)合，可讓細(xì)胞死亡的非炎性形式重定向?yàn)榧?xì)胞死亡的炎性形式。”

研究人員認(rèn)為，YopJ的目的可能并不是殺死細(xì)胞，而是簡(jiǎn)單地防止細(xì)胞產(chǎn)生導(dǎo)致炎癥的細(xì)胞因子。然而，被感染的宿主細(xì)胞可通過(guò)經(jīng)歷一種炎性的細(xì)胞死亡形式，提醒附近未感染細(xì)胞有感染存在，來(lái)顛覆這種細(xì)菌性策略。

Brodsky懷疑，耶爾森氏菌并不是只試圖通過(guò)阻斷細(xì)胞因子防止宿主細(xì)胞進(jìn)行“呼救“。他指出，如果我們對(duì)微生物和宿主雙方的信號(hào)通路在感染過(guò)程中如何起作用有更多了解，那么可在未來(lái)改善抗生素治療的療效。

將來(lái)，研究人員想精確了解，阻斷NF-κB通路如何引起半胱天冬酶8的激活，從而觸發(fā)引起細(xì)胞死亡的級(jí)聯(lián)反應(yīng)。