來自德克薩斯大學(xué)西南醫(yī)學(xué)中心的癌癥研究人員發(fā)現(xiàn)了一種分子，其可以選擇性、不可逆地干擾30%腫瘤中常見突變癌基因的活性。

這一稱作為SML-8-73-1 (SML)的分子可以干擾KRAS基因。KRAS基因生成的一種叫做K-Ras的蛋白影響了細(xì)胞的分裂時間。K-Ras突變可導(dǎo)致正常細(xì)胞失控性分裂以及癌變。這些突變尤其常見于肺癌、胰腺癌和結(jié)腸癌中。此外，攜帶這一突變基因的人對治療不太敏感。

30年來，研究人員都未成功嘗試開發(fā)出一種藥物來抑制K-Ras。

“盡管學(xué)術(shù)界和工業(yè)界付出了極大的努力，幾十年來包括KRAS在內(nèi)的RAS蛋白卻一直‘無藥可及’，”論文資深作者、德克薩斯大學(xué)Harold C. Simmons癌癥中心成員、放射腫瘤學(xué)和生物化學(xué)助理教授Kenneth Westover說。

“我們正在探討采用不可逆的抑制劑作為一種解決方案，我們認(rèn)為這或許可為開發(fā)出具有治療潛能的KRAS靶向性化合物，或是靶向與癌癥相關(guān)的其他RAS家族蛋白的化合物鋪平道路，”Westover博士說。

Westover實驗室調(diào)查了癌癥的分子基礎(chǔ)，以求開發(fā)出一些可破壞癌癥生物學(xué)，并有潛力成為治療方案的化合物。由于KRAS是癌癥中最為常見的突變癌基因，Westover實驗室尤其將KRAS作為了靶標(biāo)。

基于以往的研究工作，Westover和同事們采用一種叫做X射線晶體學(xué)的技術(shù)，確定了當(dāng)將SML添加到攜帶G12C突變的KRAS時發(fā)生的事件。這種KRAS突變體是和香煙有關(guān)的肺癌的一種標(biāo)志，其存在于每年美國2.5萬新增肺癌病例中。

研究人員發(fā)現(xiàn)，SML不可逆地與突變KRAS結(jié)合，使得KRAS G12C失活。SML與KRAS自然結(jié)合的一些分子GTP和GDP發(fā)生了競爭，并且在GTP和GDP處于極高水平的情況下也不能移除它。無論是GDP或是GTP都不能除去它，取而代之，這一特性使得SML成為了一種不可逆抑制劑。

研究人員利用質(zhì)譜法確定了SML不僅不可逆，且只選擇性結(jié)合KRAS，而不會結(jié)合RAS蛋白家族中具有非常相似結(jié)構(gòu)的其他近100個成員。

Westover 博士說““我們相信SML是KRAS的第一個不可逆的、選擇性抑制劑。下一階段，我們將改造SML化合物，推動在癌細(xì)胞，以及最終在動物和人類中開展研究。”