研究人員發(fā)現(xiàn)了一個(gè)能夠重組癌癥基因組，導(dǎo)入數(shù)百個(gè)突變的新機(jī)制。作為肺癌和大腸癌的共有特征，以往因錯(cuò)誤識別而遭到忽視的這一機(jī)制，提出了一些有關(guān)環(huán)境因素對腫瘤演化影響的問題。這項(xiàng)研究發(fā)表在8月1日的《科學(xué)》（Science）雜志上。

17%的人類基因組都是由稱作為LINE-1元件的“寄生”重復(fù)DNA片段構(gòu)成，有時(shí)候這些LINE-1會自我復(fù)制并移動(dòng)到基因組中新的位點(diǎn)。較為少見的是，它們會異常地?fù)炱鹨粔K鄰近的非LINE-1 DNA，將它復(fù)制到新的位點(diǎn)：這一過程被稱之為LINE-1轉(zhuǎn)導(dǎo)。

論文資深作者、維爾康姆基金會桑格研究所(Wellcome Trust Sanger Institute) 的Peter Campbell 博士說：“四分之一的引起癌癥突變的LINE-1事件都是由于轉(zhuǎn)導(dǎo)所致，其對突變景觀做出了重大的貢獻(xiàn)，而以往卻并未證實(shí)這一點(diǎn)。在這項(xiàng)研究之前，由于錯(cuò)誤的解讀，這類改變大多遭到忽略；現(xiàn)在我們了解了這一過程，這非常的重要。”

通過檢測來自12種不同癌癥類型的290個(gè)腫瘤樣本，該研究小組發(fā)現(xiàn)了LINE-1元件唯獨(dú)在腫瘤中被動(dòng)員的3,000個(gè)位點(diǎn)。在24%的位點(diǎn)中，LINE-1將一些非重復(fù)DNA小片段轉(zhuǎn)導(dǎo)到了基因組的其他位點(diǎn)，有時(shí)候動(dòng)員了外顯子，甚至整個(gè)基因。研究人員認(rèn)為，這有可能是由于一些環(huán)境因素導(dǎo)致的甲基化水平發(fā)生改變所引起。

研究人員開發(fā)出了一種算法來搜索癌癥樣本基因組，鑒別出了一些移動(dòng)LINE-1元件的起始位點(diǎn)和隨后的位置。引人注目的是，從人類基因組的500,000個(gè)LINE-1元件中，該研究只鑒別出72個(gè)LINE-1元件在癌癥基因組中復(fù)制了自身。有兩個(gè)LINE-1元件導(dǎo)致了該研究中鑒別的三分之一的轉(zhuǎn)導(dǎo)事件。研究人員還在一個(gè)腫瘤中隨時(shí)間分析了LINE-1元件的活性。他們發(fā)現(xiàn)一些不同的元件在不同的位點(diǎn)活化和失活。

論文第一作者、桑格研究所Jose Tubio 博士說：“發(fā)現(xiàn)如此少的LINE-1元件在這些腫瘤中活化，讓我們感到非常驚訝，于是我們看了看能否為這一特殊的活性找到一種分子解釋。我們發(fā)現(xiàn)LINE-1的甲基化對開關(guān)這些元件起至關(guān)重要的作用。”

要解答該研究提出的一些問題，例如LINE-1事件破壞個(gè)別基因的功能后果，以及這些事件有可能對癌癥形成造成的影響，還需要更大的數(shù)據(jù)集。研究人員將把他們的方法應(yīng)用于泛癌計(jì)劃（Pan-Cancer Initiative）收集的2000個(gè)樣本。

Campbell說：“我們相信大多數(shù)的LINE-1事件有可能是乘客突變，而非癌癥演化的驅(qū)動(dòng)力。為了了解這些事件對于基因以及癌癥進(jìn)展的功能影響，我們還需要以更大的規(guī)模，針對數(shù)千個(gè)癌癥基因組，結(jié)合其他的突變過程和轉(zhuǎn)錄數(shù)據(jù)來調(diào)查癌癥移動(dòng)元件的分布狀況。”