盡管具有危險(xiǎn)的名聲，膽固醇實(shí)際上是人類細(xì)胞不可缺少一個(gè)重要成分。由細(xì)胞自身生成的膽固醇可使得細(xì)胞膜變硬，幫助塑造并保護(hù)了細(xì)胞。通過繪制與膽固醇生成相關(guān)的一個(gè)關(guān)鍵酶的結(jié)構(gòu)圖，洛克菲勒大學(xué)的研究人員及意大利的同事們獲得了有關(guān)這一復(fù)雜分子過程的一些新認(rèn)識(shí)。研究結(jié)果發(fā)表在10月12日的《自然》（Nature）雜志上。

細(xì)胞生物學(xué)實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人Günter Blobel 教授說：“這是第一份研究報(bào)告，精確地描繪了細(xì)胞用來生成膽固醇的、一個(gè)嵌入在細(xì)胞膜中的酶，其近3000個(gè)原子每一個(gè)的位置。獲得了該酶的結(jié)構(gòu)，我們可以更好地了解機(jī)體是如何合成它的。這一成果為我們提供了有關(guān)遺傳性疾病的一些新見解，以及當(dāng)血液膽固醇上升到危險(xiǎn)高度時(shí)采用一些新方法來降低它的可能性。”

細(xì)胞并非膽固醇唯一的來源；干酪漢堡包、龍蝦、鮮奶油以及其他脂肪含量高的食物都可以提高膽固醇的水平。吃下大量的膽固醇，機(jī)體會(huì)補(bǔ)償性地減少生成自身膽固醇，對(duì)于血液中的膽固醇變得不太敏感。

健康的膽固醇要求維持平衡：太多會(huì)引起一些問題，但一定量的膽固醇又是必要的。膽固醇分子不僅使得細(xì)胞膜更加耐磨損，總體上來說人體的健康也依賴于它。這一蠟狀物質(zhì)充當(dāng)了某些激素如睪酮、維生素D及膽汁的前體。

膽固醇的生成過程涉及到大約30個(gè)化學(xué)反應(yīng)及20種酶，其中的7種酶嵌入在細(xì)胞膜中。這項(xiàng)研究將焦點(diǎn)放在了甾醇還原酶（sterol reductase）上，其幫助了兩個(gè)電子從NADPH分子移到另一個(gè)分子處，后者最終變成了膽固醇。這種類型的反應(yīng)就稱作為還原（reduction）反應(yīng)。

論文的第一作者、博士后李曉春（Xiaochun Li，音譯）說“我們的圖像揭示出這一酶結(jié)構(gòu)中有兩個(gè)口袋。一個(gè)包含NADPH，另一個(gè)口袋則為膽固醇前體提供了入口。當(dāng)處于適當(dāng)?shù)奈恢脮r(shí)，這些分子足夠靠近，以至于引發(fā)了膽固醇合成中的這一重要的步驟。”

李曉春的興趣始于一種稱作為核纖層蛋白B受體(LBR)的分子，LBR是人類細(xì)胞中的一種甾醇還原酶。“盡管在26年前就發(fā)現(xiàn)了LBR，并且我們知道它促成了膽固醇合成，但卻沒有人知道它的樣子，或是它的運(yùn)作機(jī)制，”李曉春說。

對(duì)分子結(jié)構(gòu)感興趣的生物學(xué)家們會(huì)首先使這些分子結(jié)晶，然后利用晶體形成的X射線衍射,對(duì)物質(zhì)進(jìn)行內(nèi)部原子在空間分布狀況的結(jié)構(gòu)分析，由此推斷出分子的結(jié)構(gòu)。但是LBR無法很好地結(jié)晶，因此李曉春不得不尋找一種更好處理的分子。他在以甲烷為生的細(xì)菌中找到了一個(gè)好的候選物——maSR1蛋白，隨后在意大利佩魯賈大學(xué)的一些測(cè)試結(jié)果揭示，maSR1可以完成與人類LBR蛋白一樣的還原工作。

maSR1晶體X-射線衍射顯示出蛋白有10個(gè)區(qū)段跨越細(xì)胞膜。分子的一半具有兩個(gè)口袋，將反應(yīng)物會(huì)聚在一起。研究人員認(rèn)為另一半則與參與膽固醇合成的其他酶發(fā)生了互作。

包括LBR在內(nèi)的一些甾醇還原酶基因突變與幾種疾病相關(guān)，如引起某些白細(xì)胞缺陷的佩耳格爾-許特異常(Pelger-Huet anomaly)，與行為、生理和心理障礙相關(guān)的Smith-Lemli-Opitz綜合征。為了更好地了解突變改變這些酶的機(jī)制，李曉春和同事們?cè)谶@一分子模型中精確地描繪出了它們所引起的缺陷的位置。

Blobel說，這項(xiàng)研究對(duì)于高膽固醇的治療也具有重要意義。“目前有許多的藥物可用于干擾生成膽固醇的一系列復(fù)雜反應(yīng)的早期步驟。我們的反應(yīng)發(fā)生于晚些時(shí)候，有可能提供了一個(gè)值得探究的新靶點(diǎn)。”